Дротрекогин альфа: тиімділігі жоқ және қолданудан алынған препарат

Кіріспе

Фармацевтикалық препарат

Дротрекогин альфа (активтелген) (Xigris, Eli Lilly and Company компаниясы сатады) – антитромботикалық, қабынуға қарсы және профибринолиттік қасиеттері бар адамның белсендірілген С протеинінің рекомбинантты түрі. Дротрекогин альфа (активтелген) серин протеазалар класына жатады. Дротрекогин альфа ауыр сепсиспен ауыратын адамдардың жағдайын жақсартады деген дерек жоқ. Өндірушінің ауыр сепсисті емдеуде оны қолдану бойынша белсенді маркетингтік стратегиясы сынға ұшырады. 2011 жылдың 25 қазанында Eli Lilly & Co. компаниясы үлкен зерттеу сепсисті емдеуде Xigris-тің тиімді еместігін көрсеткеннен кейін оны нарықтан кері тартып алды.

Медициналық қолданыстар

Дротрекогин альфа ауыр сепсис немесе септикалық шок жағдайында өлім-жүртімді жақсартпайды, бірақ қан кету қаупін күшейтеді. Сондықтан 2012 жылғы Кохрейн шолуы клиникалық дәрігерлер мен саясаткерлерге оны тағайындамауды ұсынды, ал Eli Lilly барлық клиникалық сынақтарды тоқтату туралы хабарлады.

Жағымсыз әсерлері

Қан кету қаупі жоғары пациенттер III фазалық клиникалық зерттеуден (PROWESS) шығарылғанымен, дротрекогинмен емделген пациенттердің 25%-ында және плацебо алғандардың 18%-ында 28 күндік зерттеу кезеңінде кем дегенде бір қан кету оқиғасы (көбінесе экхимоз немесе асқазан-ішек жолы қан кетуі) тіркелді. Емдеу барысында, ауыр қан кету оқиғалары (мысалы, бас миындағы қан кету, өмірге қауіпті қан кету, немесе 2 күн қатарынан күніне кемінде 3 бірлік эритроциттерді құюды талап ететін қан кету) дротрекогинмен емделген пациенттердің 2,4%-ында және плацебо алған пациенттердің 1%-ында болды. Дротрекогин тобындағы пациенттерде қан кету оқиғалары бойынша егде жастағылар мен жас пациенттер арасында маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ. Қазірге дейін басқа да қосымша әсерлер байқалған жоқ. Сонымен қатар, шамамен 2000 ересек пациентті қамтыған екінші зерттеу аяқталды және нәтижелері ұқсас қосымша әсерлер профилін көрсетті.

Өзара әрекеттесулер

Қатты сепсиспен ауыратын науқастарда дротрекогинмен дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі жүйелі түрде зерттелмеген. Дротрекогинмен бірге гемостазға әсер ететін басқа да препараттарды (мысалы, аспирин, варфарин, клопидогрел) қолданғанда сақтық таныту керек. Дегенмен, профилактикалық төмен дозадағы гепарин дротрекогинмен бірге қолданылғанда қауіпсіздікке әсер етпеді.

Әрекет ету механизмі

Дротрекогиннің ауыр сепсиспен ауыратын науқастардың өмір сүруіне тигізетін әсерінің нақты механизмдері толыққанды түсініксіз. In vitro зерттеулер белсендірілген С протеинінің Va және VIIIa факторларын тежеу арқылы антитромботикалық әсер ететінін, ал плазминоген активаторының ингибиторы 1 (PAI 1) тежеу арқылы жанама профибринолитикалық белсенділігін көрсетеді. In vitro зерттеулер сондай-ақ белсендірілген С протеинінің ісік некрозы факторының өндірілуін тежеу, лейкоциттердің селектиндерге жабысуын тоқтату және микроқан тамырлары эндотелийіндегі тромбинмен шақырылған қабыну реакцияларын шектеу арқылы қабынуға қарсы әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді.

Фармакокинетика

Егер дозалау ережелері сақталса, препарат екі сағаттан соң плазмадағы ең жоғары концентрацияға жетеді және инфузия аяқталғаннан кейін екі сағаттан соң плазмадан толығымен шығарылады. Эндогенді плазмалық протеаза тежегіштері дротрекогинді бейтараптандырады. Сондықтан, қарт науқастарға немесе бүйрек немесе бауыр функциясы бұзылған науқастарға дозаны түзетудің қажеті жоқ.

Презентация

Xigris – Eli Lilly компаниясы өндіретін белсенді дротрекогин альфаның қазіргі тауарлық атауы. Препарат 5 мг немесе 20 мг мөлшеріндегі құтыларда сатылады. АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) бұл препаратты 2001 жылы мақұлдады, және көптеген басқа елдердің дәрі-дәрмек саласындағы органдары да осылай мақұлдаған.

Сауда-саттыққа қатысты дау

2001 жылы Eli Lilly компаниясының төрағасы, президенті және бас директоры Сидни Таурел акционерлерге: «Біздің миссиямызды Xigris-тен артық ешбір дәрі нығайта алмайды», – деп, оны «өнеркәсіптегі нағыз табыстардың бірі» деп атады. Xigris жылына 200 мыңнан астам американдықтардың өліміне себеп болатын сепсиспен күресу үшін жасалған. Бұл сепсис үшін мақұлданған жалғыз дәрі болды және бір науқасты емдеуге 8000 доллар жұмсалды. Lilly оның жылына кем дегенде миллиард долларлық сатуға жететін блокбастерге айналатынына үміттенді. Бірақ нарықта бес жылдан кейін сату көлемі 200 миллион доллар ғана құрады. Eli Lilly Xigris-ті жарнамалау үшін Belsito & Company PR фирмасын маркетингтік кампанияда пайдаланды. Бір есепте компания сатуды арттыру үшін дәрінің жетіспеушілігі туралы жалған ақпарат таратып, сатуды арттыруға тырысқаны айтылды. Belsito & Company дәрінің «рациондалануда» екенін және дәрігерлердің кімнің өмірін сақтап, кімнің өліміне рұхсат беру керектігін «жүйелі түрде мәжбүрленіп» шешім қабылдауы туралы ақпарат таратты. Осы мақсатта Lilly дәрігерлер мен биоэтиктер тобына 1,8 миллион долларлық грант берді, ол арқылы «Құндылықтар, этика және жедел жәрдемде рациондау» (VERICC) жұмыс тобы құрылды, ол интенсивтік терапия бөлімшесінде рациондаумен байланысты этикалық мәселелерді қарастыруға бағытталған. Соңында, «Сепсистен аман қалу» науқаны құрылды, ол ауыр сепсис туралы хабардарлықты арттыру және емдеу бойынша ұсынымдарды әзірлеуге серпін беру мақсатында болды. Бұл маркетингтік кампания әсіресе алаңдатушы болды, өйткені Xigris оны қолданған пациенттерде ауыр қан кету қаупінің артуымен және басқа да проблемалармен байланысты болды. 2002 жылы NEJM журналының бас редакторы Ричард П. Венцель: «Дәрі-дәрмек туралы зерттеудің өзі де, FDA-ның мақұлдауы да даулы мәселелерге толы» деп жазды. FDA кеңесші комитетінің дауысы тең бөлінгеніне (10-нан 10-ға дейін) қарамастан, бір сынақ негізінде алған тиімділік және қауіпсіздік туралы мәлімдемелердің дұрыстығына қатысты алаңдаушылықтар болғанына қарамастан, дәріні мақұлдады. Eli Lilly өкілі Джуди Кей Мур компанияның этика жөніндегі жұмыс тобын ұйымдастырмағанын және нұсқаулықтарды жазу процесіне бағыт бермегенін мәлімдеді. Мурдың сөзіне сәйкес, этика жөніндегі жұмыс тобы мен «Сепсистен аман қалу» науқаны бір PR фирмасын – Belsito & Company пайдаланғаны жай ғана оқиға болды.

In 2001, Eli Lilly's chairman, president and CEO, Sidney Taurel, told shareholders: "No medicine better symbolizes our mission than Xigris," calling it "one of our industry's genuine breakthroughs." Xigris was designed to fight sepsis, a condition that kills more than 200,000 Americans annually. It was the only approved drug for sepsis, and it costs $8,000 to treat a single patient. Lilly hoped it would be a blockbuster, with sales of at least a billion dollars a year. But after five years on the market, sales were only $200 million. Eli Lilly used the Belsito & Company PR firm in a marketing campaign to promote Xigris. A report accused the company of initiating false reports of a shortage of the drug to boost sales. Belsito and Company spread the word that the drug was being "rationed" and physicians were being 'systematically forced' to decide who would live and who would die. As part of this effort, Lilly provided a group of physicians and bioethicists with a $1.8 million grant to form the Values, Ethics, and Rationing in Critical Care (VERICC) Task Force, purportedly to address ethical issues raised by rationing in the intensive care unit. Finally, the Surviving Sepsis Campaign was established, in theory to raise awareness of severe sepsis and generate momentum toward the development of treatment guidelines. This marketing campaign was especially troublesome because Xigris has been linked to increased risk of serious bleeding in patients who used it as well as other concerns. "Controversy surrounds both the drug study itself and the FDA approval," wrote NEJM editor at large Richard P. Wenzel, MD in 2002. The FDA approved the drug despite the advisory committee's split vote (10 to 10) due to concerns about the validity of the claimed efficacy and safety findings on the basis of a single trial. Eli Lilly spokeswoman Judy Kay Moore insisted that the company did not mastermind the ethics task force or steer the guideline writing process. It was only a coincidence, Moore says, that the ethics task force and the Surviving Sepsis Campaign used the same P. R. firm, Belsito and Company.

Зерттеу

Бұл белоктың нақты механизмі қазіргі уақытта белгілі емес, бірақ белсендірілген С белоктың қан тоқтатуға қарсы қасиеттері жоқ мутанттарын оқшаулау жұмыстары әлеуетті емдік қолдану үшін жалғасуда.