Введение

Фармацевтический препарат

Дротрекогин альфа (активированный) (Xigris, продаваемый компанией Eli Lilly and Company) – это рекомбинантная форма активированного протеина C человека, обладающая антитромботическими, противовоспалительными и профибринолитическими свойствами. Дротрекогин альфа (активированный) относится к классу сериновых протеаз. Не было выявлено, что дротрекогин альфа улучшает результаты лечения у пациентов с тяжелым сепсисом. Агрессивная маркетинговая стратегия производителя, направленная на продвижение препарата при тяжелом сепсисе, подверглась критике. 25 октября 2011 года компания Eli Lilly & Co. отозвала препарат Xigris с рынка после крупного исследования, не продемонстрировавшего его эффективности при лечении сепсиса.

Медицинское применение

Дротрекогин альфа не снижает смертность при тяжелом сепсисе или септическом шоке, но повышает риск кровотечений. В связи с этим, обзор Кокрана 2012 года рекомендовал врачам и лицам, определяющим политику в здравоохранении, не рекомендовать его применение, а компания Eli Lilly объявила о прекращении всех клинических исследований.

Побочные эффекты

Хотя пациенты с высоким риском кровотечений были исключены из клинического исследования фазы III (PROWESS), у 25% пациентов, получавших дротрекогин, и у 18% пациентов, получавших плацебо, произошло как минимум одно кровотечение (преимущественно экхимозы или кровотечение из желудочно-кишечного тракта) в течение 28-дневного периода исследования. Во время лечения серьезные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, любое угрожающее жизни кровотечение, любое кровотечение, требующее переливания не менее 3 единиц эритроцитарной массы ежедневно в течение 2 последовательных дней) наблюдались у 2,4% пациентов, получавших дротрекогин, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Значительных различий между пожилыми пациентами и пациентами моложе в отношении кровотечений в группе дротрекогина не выявлено. Других побочных эффектов на данный момент не наблюдалось. Между тем, второе исследование, охватывающее около 2000 взрослых пациентов, завершено, и результаты показали сопоставимый профиль побочных эффектов.

Взаимодействия

Взаимодействие лекарственных средств с дротрекогином не изучалось систематически у пациентов с тяжелым сепсисом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с другими препаратами, влияющими на гемостаз (например, аспирином, варфарином, клопидогрелом). Однако применение гепарина в профилактической дозировке не оказывало влияния на безопасность при одновременном применении с дротрекогином.

Механизм действия

Специфические механизмы, посредством которых дротрекогин влияет на выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом, до конца не выяснены. Данные, полученные в условиях in vitro, показывают, что активированный белок С оказывает антитромботическое действие, ингибируя факторы Va и VIIIa, а также обладает косвенной профибринолитической активностью за счет ингибирования ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1). Данные in vitro также указывают на то, что активированный белок С может оказывать противовоспалительное действие, ингибируя продукцию фактора некроза опухоли, блокируя адгезию лейкоцитов к селектинам и ограничивая воспалительные реакции, индуцированные тромбином, в микрососудистом эндотелии.

Фармакокинетика

При соблюдении рекомендованных доз, препарат достигает максимальной концентрации в плазме крови через два часа и полностью выводится из плазмы крови через два часа после завершения инфузии. Эндогенные ингибиторы плазменных протеаз инактивируют дротрекогин. Следовательно, корректировка дозы не требуется пожилым пациентам, а также пациентам с нарушениями функции почек или печени.

Презентация

Xigris – это современное торговое название активированного дротрекогина альфа, производимого компанией Eli Lilly. Препарат выпускается во флаконах, содержащих 5 мг или 20 мг соответственно. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат в 2001 году, как и регуляторные органы в сфере здравоохранения многих других стран.

Споры о маркетинге

В 2001 году председатель, президент и генеральный директор Eli Lilly Сидни Таурел заявил акционерам: «Нет лекарства, которое бы лучше символизировало нашу миссию, чем Xigris», назвав его «одним из подлинных прорывов в нашей отрасли». Xigris был разработан для борьбы с сепсисом – заболеванием, которое ежегодно уносит жизни более 200 000 американцев. Это был единственный одобренный препарат для лечения сепсиса, а стоимость лечения одного пациента составляла 8000 долларов. Компания Lilly надеялась, что препарат станет блокбастером с объемом продаж не менее миллиарда долларов в год. Однако после пяти лет на рынке объем продаж составил всего 200 миллионов долларов. Eli Lilly привлекла PR-агентство Belsito & Company для проведения маркетинговой кампании по продвижению Xigris. В одном из отчетов компанию обвинили в инициировании ложных сообщений о дефиците препарата с целью увеличения продаж. Belsito & Company распространяли информацию о том, что препарат «распределяется по норме», а врачей «систематически принуждают» решать, кто будет жить, а кто умрет. В рамках этих усилий Lilly предоставила группе врачей и биоэтиков грант в размере 1,8 миллиона долларов на создание целевой группы по вопросам ценностей, этики и распределения ресурсов в критической терапии (VERICC), якобы для решения этических проблем, связанных с распределением ресурсов в отделениях интенсивной терапии. В конечном итоге была создана кампания «Выживание при сепсисе», призванная, по замыслу, повысить осведомленность о тяжелом сепсисе и стимулировать разработку рекомендаций по лечению. Эта маркетинговая кампания была особенно проблематичной, поскольку применение Xigris было связано с повышенным риском серьезных кровотечений у пациентов, а также с другими опасениями. «Вокруг самого исследования препарата и его одобрения FDA ведутся споры», – написал в 2002 году главный редактор NEJM Ричард П. Венцель, доктор медицинских наук. FDA одобрило препарат, несмотря на разрыв в голосовании консультативного комитета (10 против 10) из-за опасений по поводу достоверности заявленных данных об эффективности и безопасности, основанных на результатах одного исследования. Представитель Eli Lilly Джуди Кей Мур настаивала на том, что компания не была инициатором создания рабочей группы по этике и не влияла на процесс разработки рекомендаций. По словам Мур, совпадением является то, что рабочая группа по этике и кампания «Выживание при сепсисе» использовали одно и то же PR-агентство – Belsito & Company.

Исследования

Точный механизм действия этого белка в настоящее время не известен, но продолжаются работы по выделению мутантов активированного протеина С, лишенных антикоагулянтных свойств, для возможного терапевтического применения.