Кіріспе
Мидағы ақ заттың дегенерациясымен сипатталатын аурулар тобы.
Лейкодистрофия – бұл, әдетте, тұқым қуалайтын және мидағы ақ заттың дегенерациясымен сипатталатын аурулар тобы. Лейкодистрофия сөзі грек тіліндегі “leuko” – “ақ”, “dys” – “бұзылған”, “troph” – “өсу” деген сөздерден құралған. Лейкодистрофия миелин қабығын, яғни жүйке талшықтарының айналасындағы майлы оқшаулағыш қабықты құратын глиальды жасушалардың жетілмеген өсуі немесе дамуынан туындайды. Лейкодистрофиялар зақымданудың туылмас бұрын немесе кейін пайда болуына қарай гипомиелиноздық немесе демиелиноздық аурулар ретінде жіктеледі. Барлық лейкодистрофиялар генетикалық мутациялардың нәтижесі болса, басқа демиелинизациялық аурулар аутоиммундық, жұқпалы немесе метаболикалық себептерге байланысты туындайды. Ақ зат зақымдалғанда, иммундық жауап миелиннің жоғалуымен бірге орталық нерв жүйесінде қабынуға әкелуі мүмкін. Ақ заттың дегенерациясы МРТ-де көрінеді және лейкодистрофияны диагностикалау үшін қолданылады. Лейкодистрофияға төмендеген қозғалыс функциясы, бұлшықет қатаюы, содан кейін көру және есту қабілетінің нашарлауы сияқты ерекше белгілер тән. Ауру өлімге алып келеді, бірақ басталу жасы маңызды фактор болып табылады, себебі нәрестелердің өмір сүру ұзақтығы 2-8 жылды құрайды, ал ересектер көбінесе басталудан кейін он жылдан астам өмір сүреді. Емдеу мүмкіндіктері шектеулі, алайда сүйек миы немесе кіндік қанын пайдалана отырып гематопоэтикалық шектік жасушаларды трансплантациялау кейбір лейкодистрофия түрлеріне көмектеседі, ал қосымша зерттеулер жүргізілуде. Лейкодистрофиялардың жиынтық кездесу жиілігі 7600-ге 1-ге жуық. Көптеген түрлері Х-хромосомаға байланысты рецессивті немесе Х-хромосомаға байланысты доминантты белгіні мұралауды қамтиды, ал басқалары, бұзық генді қамтитын болғанымен, генетикалық мұралаудың орнына спонтанды мутацияның нәтижесі болып табылады.
Симптомдар мен белгілер
Лейкодистрофияның кейбір белгілері түрліше болуы мүмкін, бірақ аурудың себептері көбінесе бірдей болғандықтан, көптеген симптомдар ортақ. Симптомдар аурудың басталу жасына байланысты, көбінесе нәрестелік және ерте балалық шақта кездеседі, бірақ басталу уақытын анықтау қиын болуы мүмкін. Аса тітіркенушілік және қоршаған ортаға жоғары сезімталдық жиі кездеседі, сондай-ақ бұлшық еттерінің қатаюы және бас артқа иілуі сияқты айқын физикалық белгілер де байқалады. Ботокс терапиясы спастикалық белсенділікті емдеу үшін жиі қолданылады. Жасөспірімдер мен ересектерде симптомдар ұқсас, оның ішінде есту және көру қабілетінің төмендеуі немесе жоғалуы. Балаларда көру және есту қабілетінің нашарлауы байқалады, бірақ аурудың барысы әдетте өте жылдам болады, бұл салыстырмалы түрде ерте өлімге алып келеді, ал ересектер бұл жағдаймен көп жылдар бойы өмір сүре алады. Балаларда спастикалық белсенділік көбінесе прогрессивті атаксия мен тез когнитивтік нашарлауға дейін жетеді, бұл ақыл-ой кемістігі ретінде сипатталады. Эпилепсия барлық жастағы науқастарда кең таралған. Аурудың нашарлау сатысындағы науқастарда жұтқыну әлсіздігі байқалады, бұл ішке түскен сілекейден туындаған спастикалық жөтелге әкеледі. 1992 жылғы «Лоренцоның майы» фильмінде жасөспірімдердегі Х-хромосомасына байланысты адренолейкодистрофияның классикалық симптомдары көрсетілген. Аурудың барысы мен уақыты басталу жасына байланысты: сәбилерде 2–8 жыл, жасөспірімдерде 2–10 жыл, ал ересектерде әдетте 10 жылдан астам. Ересектерде әдетте ұзақ тұрақтылық кезеңі байқалады, содан кейін өсімдік күйіне және өлімге дейін нашарлау орын алады.
Себептер
Лейкодистрофияның нақты себептері түріне байланысты болғанымен, барлық түрлерінде байқалатын ортақ патофизиологиялық үлгілер бар. Бірінші кезекте, лейкодистрофия – генетикалық мутация нәтижесінде орталық нерв жүйесіндегі нейрон аксондарының айналасындағы миелин қабықшаларының зақымдануы мен сақталуынан туындайтын нейродегенеративті ауру. Миелин – майлы ақ зат, ол аксондарды электр оқшаулағышы ретінде қорғайды және аксонмен жүретін импульстарды (яғни, әрекет потенциалдарын) жылдамдатуға көмектеседі. Осылайша, осы заттың жоғалуы импульстардың таралу тиімділігін азайтады. Миелин орталық нерв жүйесіндегі олигодендроциттер (глиялық жасушалардың бір түрі) арқылы өндіріледі, сондықтан себепті іздеудің ең оңай жолы – осы жасушалардың және басқа да глиялық жасушалардың мутациясы немесе жұмыс істемеуі.
Генетикалық әсер
Леукодистрофияның тұқым қуалайтын түрлері көбінесе аутосомалық рецессивті тұқым қуалау үлгісімен дамиды, алайда ересектерде басталатын леукодистрофия сияқты доминантты тұқым қуалау үлгілері де кездеседі. Бұл, зақымдалған аллель жынысқа қатысты емес хромосомада орналасқандығы және бұл аллель басым, сау фенотиппен жасырылғандығын білдіреді. Яғни, лейкодистрофия фенотипін мұраға алу үшін адам екі рецессивті, мутантты аллельді алып жүруі керек. Крабб ауруы және метахроматикалық лейкодистрофия (MLD) осыған ұқсас екі мысал. MLD адамның 22-ші хромосомасында q13.31 позициясында табылады. Тағы бір тұқым қуалайтын лейкодистрофия түрі – Х-хромосомасына байланысты адренолейкодистрофия (Х АЛД). Аты айтқандай, бұл лейкодистрофия Х хромосомасындағы мутация нәтижесінде пайда болады. Бұл мутация да рецессивті түрде беріледі. Х хромосомасы – жыныс хромосомасы, сондықтан әйелдерде қалыпты Х хромосомасын алудың екі мүмкіндігі бар (анадан бір х, әкеден бір х), ал еркектерде тек бір мүмкіндік бар (анадан бір х). Осы себепті бұл ауру әйелдерге қарағанда еркектерде жиірек кездеседі. Ересектерде басталатын лейкодистрофияға себеп болатын мутация 5q23 локусында анықталған.
Метахроматикалық лейкодистрофия
Метахроматикалық лейкодистрофия – лизосома деп аталатын жасуша бөлігімен байланысты ферменттердегі генетикалық ақаулардың нәтижесі. МЛД – лизосомалық сақтау ауруы болып табылатын екі лейкодистрофияның бірі. МЛД аутосомалық рецессивті түрде мұраға көшеді және арилсульфатаза А (АСА немесе кейде АРСА) ферментін кодтайтын үш түрлі АРСА аллельіндегі мутациялардың нәтижесі болып табылады, бұл фермент сульфатид сульфатаза деп те аталады. АСА нейрондық мембраналарда және миелинде кездесетін сульфатидтер мен сфинголипидтердің ыдырауына жауапты. АСА-ны кодтайтын генде мутация болғанда, АСА өндірісі азаяды, соның салдарынан сульфатидтердің ыдырауы нашарлайды, осылайша олар жинақталады.
Крабб ауруы
МЛД сияқты Крабб ауруы да аутосомалық рецессивті тұқым қуалаушылықпен жүретін лейкодистрофияның бір түрі болып табылады және лизосомалық сақтау бұзылысының салдарынан туындайды. Бұл GALC генінің 16-экзонындағы жойылу нәтижесінде пайда болатын, мерзімінен бұрын тоқтау кодонына алып келетін фрейм-шифт мутациясына байланысты. 14-хромосоманың 31-позициясында (14q31) орналасқан GALC гені бета-галактоцереброзидаза (GALC) ферментін кодтайды. GALC – галактолипидтердің, әсіресе мида кең таралған психозин деген улы липидтің ыдырауына жауапты лизосомалық фермент. GALC жетіспеушілігі осы май қышқылдарының жиналуына себеп болады, соның салдарынан "глобоидты макрофагтар" деп аталатын жасушалар еніп, олигодендроциттерді жояды, осылайша миелиннің одан әрі қалыптасуын тоқтатады. Ақ затта глобоидты макрофагтардың шоғырлануына байланысты Крабб ауруы көбінесе глобоидты жасушалар лейкодистрофиясы деп аталады.
Канаван ауруы
Канаван ауруы - лейкодистрофияның сирек зерттелген түрі, ол МЛД және Крабб ауруы сияқты аутосомалық рецессивті жолмен мұраға көшеді. Ол N-ацетил-L-аспартатты (NAA) метаболизмдеуге қажетті аспартоацилаза ферментін кодтайтын ASPA генінің мутациясынан туындайды. Мутация аспартоацилаза ферментінің жетіспеушілігіне себеп болады. NAA липидтердің қалыптасуына қатысады; егер ол аспартоацилазамен ыдыратылмаса, мидағы липидтердің деңгейі артып, демиелинизацияға алып келеді.
X- байланысты адренолэукодистрофия
Х- байланысты адренолейкодистрофияда (ХАЛД) пероксисомалық АТФ байланыстырушы кассетінің (АВК тасымалдаушысы) мутациясы пайда болады. Бұл миелиннің тұрақсыздығынан туындаған мидың қабынулы демиелинизациясына әкеледі. Қабынулы демиелинизация орталық ми денесінен басталып, екі ми полушарына қарай баяу прогрессиялайды. ХАЛД-мен ауыратын пациенттерде әртүрлі дене тіндері мен сұйықтықтарында абнормальды жоғары деңгейдегі ӨЖҚМ (VLCFA) жинақталады. Бұл жоғары концентрация ӨЖҚМ-нің қалыпты жағдайда кездеспейтін әртүрлі күрделі липидтерге еніп, олардың құрамына қосылады. Интермедиаментті жіпшелер – жасушалық цитоскелетті құруға жауапты ақуыздар; демек, осы типтегі мутация адам жасушаларының бұрыс құрылымдық дамуына себеп болады. Ауруға шалдыққан адамдардың астроциттерінде цитоскелеттік және тасымалдаушы молекулалардың кемістіктері анықталды. Бұл астроциттерде GFAP ақуызының деңгейі жоғарылап, олардың дамуы мен функциясына әсер етеді.
Диагностика
Ақ заттың дегенерациясы, миелиннің дегенерациясын көрсетеді, негізгі МРТ-да көрініс береді және оны барлық түрдегі лейкодистрофияларды диагностикалау үшін пайдалануға болады. Т1 және Т2 салмақты сұйықтықпен әлсіретулі инверсиялық қалпына келтіру (FLAIR) кескіндері ең көп қолданылатын тәсіл болып табылады. Электрофизиологиялық және басқа да зертханалық тесттер де жүргізілуі мүмкін. Атап айтқанда, жүйке өткізгіштігінің жылдамдығы лейкодистрофияны және басқа демиелинизациялық ауруларды, сондай-ақ жекелей лейкодистрофияларды ажырату үшін қарастырылады. Мысалы, X ALD бар адамдарда өткізгіштігі нормальды болады, ал Краббе ауруы немесе метахроматикалық лейкодистрофиясы бар адамдарда өткізгіштігінің бұзылыстары байқалады. Индукцияланған плюрипотентті дің жасушалары, олигодендроциттердің алғырт жасушалары, гендік түзету және олигодендроциттердің жетілуін, тірі қалуын және миелиндануын ынталандыру үшін трансплантация, мүмкін емдеудің басты жолдары болып көрінеді. Гематопоэтикалық дің жасушаларының гендік терапиясы Х ALD прогрессиясын тоқтатуға мүмкіндік береді, бірақ демиелинизацияның тоқтауына себеп болатын жағдай және қажетті дің жасушаларының саны әлі анықталмаған.
Эпидемиология
Қазіргі уақытта әлемде лейкодистрофияның көптеген түрлерінің таралуы ерекше жоғары екенін көрсететін ешқандай зерттеу жоқ. Дегенмен, еврей халқы арасында Канаван ауруының таралуы жоғары. Ашкеназдық еврейлердің 40-тан бірі Канаван ауруының ген тасымалдаушысы болып табылады. Бұл шамамен 2,5%-ды құрайды. Сонымен қатар, аутосомалық рецессивті мұрагерлік ерекшеліктеріне байланысты, лейкодистрофияның көптеген түрлерінде, оның ішінде метахроматикалық лейкодистрофия, Крабб ауруы, Канаван ауруы және Александр ауруы сияқты түрлерде ерлер мен әйелдер арасында маңызды айырмашылықтар байқалмайды. Бұған жалғыз ерекшелік – жыныс хромосомалары арқылы берілетін лейкодистрофияның кез келген түрі, мысалы, Х хромосомасы арқылы берілетін Х-байланысты адренолейкодистрофия. Х-байланысты аурулардың мұрагерлік ерекшелігіне байланысты, еркектерде осы лейкодистрофия түрі жиірек кездеседі, ал әйелдерде көбінесе симптомдар пайда болады, бірақ олар еркектерге қарағанда жеңілдегірек болады.
Зерттеу
Ұлттық неврологиялық аурулар және инсульт институты (АҚШ Ұлттық денсаулық сақтау институтының құрамындағы NINDS) генетикалық аурулар, оның ішінде лейкодистрофиялар бойынша зерттеулерді қолдайды. NINDS лейкодистрофияларды диагностикалау және емдеудегі прогресті ынталандыратын Глобалды лейкодистрофия бастамасы клиникалық сынақтар желісімен (GLIA CTN) жұмыс істейтін зерттеушілерді де қолдайды. Еуропалық лейкодистрофия қауымдастығы да лейкодистрофияны зерттеуге қаржылай көмек көрсетеді. 2020 жылға дейін 387-ден астам зерттеу жобасына қаржы бөлінген. ELA жыл сайын халықаралық ғылыми қауымдастықты генетикалық лейкодистрофиялар, шала туған нәрестелердегі ақ зат және миелиннің қалпына келтірілуі саласындағы зерттеу жобаларын ұсынуға шақырады.
Қоғам
1982 жылы құрылған Біріккен лейкодистрофия қоры (ULF) – коммерциялық емес, ерікті денсаулық сақтау ұйымы, ол соңғы зерттеулерді қаржыландыруға және науқастар мен олардың отбасыларына ауру туралы ақпарат пен медициналық кеңес беруге арналған. Cure MLD – метахроматикалық лейкодистрофия (MLD) салдарынан зардап шеккен отбасыларға көмек көрсетуге арналған пациенттердің жақтастары мен коммерциялық емес ұйымдардың жаһандық желісі. MLD Foundation 2001 жылы Дин және Терен Сухр 1995 жылы екі қызына MLD диагнозы қойылғаннан кейін бірлесіп құрды. MLD Foundation отбасыларға қызмет көрсетеді және MLD, лейкодистрофия, лизосомалық және сирек кездесетін аурулар мәселелері бойынша әлемнің әртүрлі елдеріндегі зерттеушілермен, клиникалық дәрігерлермен, реттеуші органдармен, төлеушілермен және саясаткерлермен жұмыс істейді. Leukodystrophy Alliance лейкодистрофиямен ауыратын адамдарға көмек көрсету сапасын арттыру және олардың ауру туралы хабардар болуын қамтамасыз ету үшін жұмыс істейді. Джилл Келли және оның күйеуі, NFL квотербегі Джим Келли, ұлдары Хантерге (1997–2005) нәрестелік крабб лейкодистрофиясы диагнозы қойылғаннан кейін зерттеулерді қаржыландыру мақсатында Хантер үміті қорын құрды. Ұлыбританияның Халл қаласынан Мэтью мен Майкл Кларк та осы ауруға шалдыққан. Екеуі де сәйкесінше 2013 және 2016 жылдары қайтыс болды. Олардың тарихы Channel 4 телеарнасының «Кларк ағайындыларының қызықты жағдайы» атты деректі фильмінің тақырыбы болды. Аугусто және Микела Одон ұлдары Лоренцоға адренолейкодистрофия (ALD) диагнозы қойылғаннан кейін The Myelin Project-ті құрды. 1992 жылы түсірілген «Лоренцоның майы» фильмі адренолейкодистрофия (ALD) ауруымен ауыратын баланың шынайы оқиғасына негізделген.