Введение
Группа заболеваний, характеризующихся дегенерацией белого вещества головного мозга.
Лейкодистрофии – это группа, как правило, наследственных заболеваний, характеризующихся дегенерацией белого вещества головного мозга. Слово «лейкодистрофия» происходит от греческих корней «лейко» – «белый», «дис» – «нарушенный» и «троф» – «рост». Лейкодистрофии вызываются нарушением роста или развития глиальных клеток, которые производят миелиновую оболочку – жировой изолирующий слой вокруг нервных волокон. Лейкодистрофии классифицируются как гипомиелинизирующие или демиелинизирующие заболевания, в зависимости от того, возникает ли повреждение до или после рождения. В то время как все лейкодистрофии являются результатом генетических мутаций, другие демиелинизирующие расстройства имеют аутоиммунную, инфекционную или метаболическую этиологию. Повреждение белого вещества может вызывать иммунные реакции, приводящие к воспалению центральной нервной системы (ЦНС) и потере миелина. Дегенерация белого вещества визуализируется на МРТ и используется для диагностики лейкодистрофии. Для лейкодистрофии характерны специфические симптомы, включая снижение двигательной функции, ригидность мышц и, в конечном итоге, дегенерацию зрения и слуха. Хотя заболевание смертельно, возраст начала играет ключевую роль: у младенцев типичная продолжительность жизни составляет 2–8 лет, а у взрослых – более десяти лет после появления первых симптомов. Варианты лечения ограничены, однако трансплантация гематопоэтических стволовых клеток с использованием костного мозга или пуповинной крови может быть эффективна при некоторых типах лейкодистрофии, и продолжаются дальнейшие исследования. Совокупная заболеваемость лейкодистрофиями оценивается как 1 случай на 7600 человек. В большинстве случаев наследование происходит по Х-сцепленному рецессивному или Х-сцепленному доминантному типу, в то время как другие случаи, хотя и связаны с дефектным геном, являются результатом спонтанной мутации, а не генетического наследования.
Симптомы и признаки
Некоторые специфические симптомы варьируются в зависимости от типа лейкодистрофии, но большинство симптомов общие, поскольку причины заболевания обычно оказывают схожее воздействие. Симптомы зависят от возраста начала, который чаще всего приходится на младенчество и раннее детство, хотя точное время начала может быть сложно определить. Распространены гиперраздражительность и повышенная чувствительность к окружающей среде, а также характерные физические признаки, такие как ригидность мышц и запрокидывание головы назад. Терапия ботоксом часто используется для лечения пациентов со спастичностью. Ювенильные и взрослые формы проявляют схожие симптомы, включая снижение или потерю слуха и зрения. Хотя у детей наблюдается дегенерация зрительного и слухового нервов, течение болезни обычно слишком быстрое, что приводит к относительно быстрой смерти, в то время как взрослые могут жить с этими состояниями в течение многих лет. У детей спастичность часто предшествует прогрессирующей атаксии и быстрому ухудшению когнитивных функций, которое описывается как умственная отсталость. Эпилепсия часто встречается у пациентов всех возрастов. У пациентов с более выраженным прогрессированием заболевания наблюдается слабость при глотании, что приводит к спастическим приступам кашля из-за попадания слюны в дыхательные пути. Классическое симптоматическое течение ювенильной Х-сцепленной адренолейкодистрофии показано в фильме 1992 года "Масло Лоренцо". Течение и сроки зависят от возраста начала заболевания: у младенцев продолжительность жизни составляет 2–8 лет, у подростков – 2–10 лет, а у взрослых обычно более 10 лет. У взрослых обычно наблюдается длительный период стабильности, за которым следует ухудшение состояния до вегетативного состояния и смерть.
Причины
Хотя более специфические основные причины лейкодистрофии зависят от типа, существуют общие патофизиологические закономерности, наблюдаемые при всех типах. Прежде всего, лейкодистрофия – это нейродегенеративное заболевание, которое всегда является следствием нарушения формирования и поддержания миелиновых оболочек, окружающих аксоны нейронов в центральной нервной системе, вызванного генетической мутацией. Миелин – это жирное белое вещество, выполняющее функцию электрического изолятора и покрывающее аксоны для ускорения передачи импульсов (то есть потенциалов действия) по аксону. Следовательно, естественным результатом потери этого вещества является снижение эффективности проведения импульсов. Поскольку миелин продуцируется олигодендроцитами (тип глиальных клеток) в центральной нервной системе, логично искать причину в мутациях или дисфункции этих клеток, а также других глиальных клеток.
Генетическое влияние
Наследственные формы лейкодистрофии обычно возникают в результате аутосомно-рецессивного типа наследования, хотя доминантные типы наследования также встречаются, как, например, при лейкодистрофии с поздним началом. Это означает, что пораженный аллель находится на аутосоме, то есть на неполовой хромосоме, и его проявление маскируется доминантным, здоровым фенотипом. Иными словами, для развития лейкодистрофии человеку необходимо унаследовать два рецессивных мутантных аллеля. Болезнь Краббе и метахроматическая лейкодистрофия (MLD) являются примерами таких заболеваний. Локус гена MLD находится на 22-й хромосоме человека в позиции q13.31. Другим типом наследственной лейкодистрофии является X-сцепленная адренолейкодистрофия (X-ALD). Как следует из названия, этот тип лейкодистрофии вызван мутацией в гене, расположенном на X-хромосоме. Она также наследуется по рецессивному типу. X-хромосома является половой хромосомой, и поскольку женщины имеют два шанса получить нормальную X-хромосому (одну от матери, одну от отца), а мужчины – только один (одну от матери), это заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Мутация, вызывающая лейкодистрофию с поздним началом, картирована в локусе 5q23.
Метахроматическая лейкодистрофия
Метахроматическая лейкодистрофия является результатом генетических дефектов ферментов, связанных с клеточным компартментом, называемым лизосомой. МЛД – одна из двух лейкодистрофий, которые также относятся к лизосомным болезням накопления. МЛД наследуется по аутосомно-рецессивному типу и является следствием мутаций в трех различных аллелях гена ARSA, кодирующих фермент арилсульфатазу А (ASA или иногда ARSA), также называемый сульфатидсульфатазой. ASA отвечает за расщепление сульфатидов – сфинголипидов, присутствующих в мембранах нейронов и миелине. Мутация в гене, кодирующем ASA, приводит к снижению продукции ASA, что, в свою очередь, вызывает уменьшение деградации сульфатидов и их накопление.
Болезнь крабб
Как и МЛД, болезнь Краббе – это еще один тип лейкодистрофии с аутосомно-рецессивным типом наследования, являющийся следствием лизосомного нарушения накопления веществ. Она вызвана делецией в экзоне 16 гена GALC, приводящей к мутации со сдвигом рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона. Ген GALC, расположенный на хромосоме 14 в позиции 31 (14q31), кодирует фермент бета-галактоцереброзидазу (GALC). GALC – это лизосомный фермент, отвечающий за катаболизм галактолипидов, в особенности токсичного липида психозина, широко распространенного в головном мозге. Дефицит GALC, таким образом, вызывает накопление этих жирных кислот, что приводит к инфильтрации клетками, называемыми "глобоидными макрофагами", которые разрушают олигодендроциты, тем самым подавляя дальнейшее образование миелина. В связи с наличием скоплений глобоидных макрофагов вблизи белого вещества, болезнь Краббе часто называют глобоидной клеточной лейкодистрофией.
Болезнь Канавана
Болезнь Канавана – это менее изученный тип лейкодистрофии, который, как и МЛД и болезнь Краббе, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Она вызвана мутацией в гене ASPA, кодирующем аспартоацилазу – фермент, необходимый для метаболизма N-ацетил-L-аспартата (NAA). Мутация приводит к дефициту аспартоацилазы. NAA участвует в синтезе липидов; если он не расщепляется аспартоацилазой, уровень липидов в головном мозге повышается, что вызывает демиелинизацию.
Х- связанная адренолейкодистрофия
При X-связанной адренолейкодистрофии (X ALD) происходит мутация в пероксисомальном АТФ-связывающем кассетном транспортере (ABC-транспортере). Это приводит к воспалительной демиелинизации головного мозга, вызванной дестабилизацией миелина. Воспалительная демиелинизация начинается в мозолистом теле и медленно прогрессирует наружу в оба полушария. У пациентов с X ALD аномально высокие уровни ВМЖК (очень длинноцепочечных жирных кислот) накапливаются в различных тканях и жидкостях организма. Эта повышенная концентрация затем включается в состав различных сложных липидов, где ВМЖК обычно не встречаются. Промежуточные филаменты – это белки, составляющие клеточный цитоскелет; таким образом, этот тип мутации вызывает аномальное структурное развитие клеток организма. В астроцитах пораженных людей наблюдаются дефекты цитоскелета и молекул-транспортеров. Эти астроциты содержат аномально высокий уровень белка GFAP, что влияет на их развитие и функцию.
Диагноз
Дегенерация белого вещества, отражающая дегенерацию миелина, может быть выявлена на стандартной МРТ и использована для диагностики лейкодистрофий любого типа. Чаще всего применяют изображения, взвешенные по T1 и T2, с подавлением сигнала от жидкости (FLAIR). Также могут быть проведены электрофизиологические и другие лабораторные исследования. В частности, оценивается скорость проведения нервного импульса для дифференциальной диагностики лейкодистрофии и других демиелинизирующих заболеваний, а также для разграничения отдельных видов лейкодистрофии. Например, у пациентов с X-сцепленной адренолейкодистрофией (X ALD) скорость проведения импульса обычно нормальная, в то время как при болезни Краббе или метахроматической лейкодистрофии наблюдаются ее нарушения. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, клетки-предшественники олигодендроцитов, генная коррекция и трансплантация с целью стимуляции созревания, выживания и миелинизации олигодендроцитов представляются основными направлениями разработки потенциальных методов лечения. Показано, что прогрессирование X ALD можно замедлить с помощью генной терапии гематопоэтических стволовых клеток, однако механизм остановки демиелинизации и необходимое количество стволовых клеток остаются неясными.
Эпидемиология
В настоящее время ни одно исследование не выявило более высокой распространенности большинства типов лейкодистрофии в каком-либо конкретном регионе мира. Однако, среди еврейского населения наблюдается более высокая распространенность болезни Канавана. Примерно каждый сороковой человек ашкеназского еврейского происхождения является носителем гена болезни Канавана, что составляет около 2,5%. Кроме того, благодаря аутосомно-рецессивному типу наследования, для большинства типов лейкодистрофии, включая, но не ограничиваясь, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Краббе, болезнь Канавана и болезнь Александра, не наблюдается значимых различий в заболеваемости между мужчинами и женщинами. Исключение составляют типы лейкодистрофии, связанные с половыми хромосомами, такие как адренолейкодистрофия, сцепленная с Х-хромосомой, которая передается по Х-хромосоме. В связи с особенностями наследования заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой, мужчины чаще страдают этим типом лейкодистрофии, в то время как женщины-носительницы часто проявляют симптомы, хотя и менее выраженные, чем у мужчин.
Исследования
Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS, входящий в состав Национального института здравоохранения США) поддерживает исследования генетических заболеваний, включая лейкодистрофии. NINDS также поддерживает исследователей, работающих в составе Глобальной сети клинических испытаний по лейкодистрофии (GLIA CTN), которая содействует прогрессу в диагностике и лечении лейкодистрофий. Европейская ассоциация лейкодистрофии также поддерживает исследования лейкодистрофий. По состоянию на 2020 год было профинансировано более 387 исследовательских проектов. Ежегодно ELA приглашает международное научное сообщество представлять исследовательские проекты в области генетических лейкодистрофий, состояния белого вещества мозга у недоношенных детей и восстановления миелиновой оболочки.
Общество
Объединенный фонд лейкодистрофии (ULF), учрежденный в 1982 году, является некоммерческой добровольной организацией здравоохранения, занимающейся финансированием передовых исследований и предоставлением пациентам и их семьям информации о заболевании и направлений к врачам. Cure MLD – это глобальная сеть защитников прав пациентов и некоммерческих организаций, стремящихся помочь семьям, затронутым метахроматической лейкодистрофией (MLD). Фонд MLD был основан Дином и Терен Суром в 2001 году после того, как в 1995 году двум их дочерям был поставлен диагноз MLD. Фонд MLD оказывает поддержку семьям и сотрудничает с исследователями, клиницистами, регулирующими органами, страховыми компаниями и лицами, определяющими политику, по всему миру по вопросам, связанным с MLD, лейкодистрофией, лизосомными и редкими заболеваниями. Альянс лейкодистрофии работает над повышением осведомленности и улучшением качества медицинской помощи для людей с лейкодистрофией. Джилл Келли и ее муж, квотербек НФЛ Джим Келли, основали Фонд Надежды Хантера для финансирования исследований после того, как их сыну Хантеру (1997–2005) был диагностирован инфантильный тип лейкодистрофии Краббе. Мэтью и Майкл Кларк из Халла, Великобритания, страдали этим заболеванием. Оба умерли в 2013 и 2016 годах соответственно. Их история легла в основу документального фильма Channel 4 под названием «Странный случай братьев Кларк». Августо и Микела Одон основали The Myelin Project после того, как у их сына Лоренцо диагностировали адренолейкодистрофию (АЛД). Фильм 1992 года «Масло Лоренцо» – это правдивая история о мальчике с адренолейкодистрофией (АЛД).