Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыстар тобы
Family of chemical compounds
Азот қышалары (NMs) – бис(2-хлорэтил)амино ((ClC2H4)2NR) функционалдық тобы бар цитотоксикалық органикалық қосылыстар. Бастапқыда химиялық қару ретінде жасалғанмен, олар қатерлі ісіктерді емдеу үшін қолданылған алғашқы химиотерапиялық препараттар болды. Азот қышалары – ДНК-ны алкилдейтін нақты емес заттар.
Nitrogen mustards (NMs) are cytotoxic organic compounds with the bis(2 chloroethyl)amino ((ClC2H4)2NR) functional group. Although originally produced as chemical warfare agents, they were the first chemotherapeutic agents for treatment of cancer. Nitrogen mustards are nonspecific DNA alkylating agents.
Атауы
Азотты қышалар қыша өсімдігімен немесе оның күшті иісті аллил изотиоцианатымен ешқандай қатысы жоқ; олардың атауы химиялық қару дайындамаларының күшті иісінен туындаған.
Nitrogen mustards are not related to the mustard plant or its pungent essence, allyl isothiocyanate; the name comes from the pungent smell of chemical weapons preparations.
Химиялық соғыс
Екінші дүниежүзілік соғыс кезінде азот қышасын Йель медицина мектебінде Альфред Гилман мен Луис Гудман зерттеді, ал 1942 жылдың желтоқсанында олар лимфоманы емдеу үшін азот қышасының құпия адам клиникалық сынақтарын бастады. 1943 жылдың желтоқсан айының басында Италияның Бари қаласына жасалған әуе шабуылы кезінде болған оқиға салдарынан жүздеген сарбаздар мен азаматтарға әсер ететін қыша газы шықты. Тірі қалғандарды медициналық тексеру лимфоциттер санының азайғанын көрсетті. Екінші дүниежүзілік соғыс аяқталғаннан кейін Баридегі оқиға және Йель тобының зерттеулері бірігіп, басқа ұқсас заттарды іздеуге себеп болды. Алдыңғы зерттеулерде қолданылғандықтан, "HN2" деп белгіленген азот қышасы алғашқы химиотерапиялық препарат – мустинге айналды.
During World War II, nitrogen mustards were studied at the Yale School of Medicine by Alfred Gilman and Louis Goodman, and in December 1942, they started classified human clinical trials of nitrogen mustards for the treatment of lymphoma. In early December of 1943, an incident during the air raid on Bari, Italy, led to the release of mustard gas that affected several hundred soldiers and civilians. Medical examination of the survivors showed a decreased number of lymphocytes. After World War II was over, the Bari incident and the Yale group's studies eventually converged prompting a search for other similar compounds. Due to its use in previous studies, the nitrogen mustard known as "HN2" became the first chemotherapy drug mustine.
Әрекет ету механизмі
Азот қышалары аминоазоттың ішкі молекулалық ығысуы арқылы циклдік аммоний иондарын (азиридиний иондарын) түзетін болады. Бұл азиридиний тобы гуанин базасындағы N7 нуклеофильдік орталыққа шабуыл жасағаннан кейін ДНК-ны алкилдейді. Екінші хлордың орын ауыстыруынан кейінгі екінші шабуыл екінші алкилдеу сатысын құрайды, нәтижесінде 1960 жылдардың басында көрсетілгендей, тізбектер аралық байланыстар (ICL) пайда болады. Сол кезде ICL-дер 5’ d(GC) тізбегіндегі гуанин қалдықтарының N7 атомы арасында түзілетіні болжалданған. Кейіннен азот қышалары 5’ d(GNC) тізбегінде 1,3 ICL түзететіні анықталды. ICL-дердің пайда болуынан туындайтын күшті цитотоксикалық әсер NМ-ді тиімді химиотерапевтік агентке айналдырады. ІЖЖ-ны түзетуге қабілетті басқа да қатерлі ісіктерді емдеуге қолданылатын қосылыстар цисплатин, митомицин С, кармустин және псорален болып табылады. Мұндай зақымданулар жасушаны p53 арқылы апоптозға түсуге мәжбүрлейді, ал p53 геномды ақауларға тексеріп отыратын ақуыз. Алкилдеу зақымдануының өзі цитотоксикалық емес және тікелей жасуша өліміне себеп болмайды.
Nitrogen mustards form cyclic ammonium ions (aziridinium ions) by intramolecular displacement of the chloride by the amine nitrogen. This aziridinium group then alkylates DNA once it is attacked by the N 7 nucleophilic center on the guanine base. A second attack after the displacement of the second chlorine forms the second alkylation step that results in the formation of interstrand cross links (ICLs) as it was shown in the early 1960s. At that time, it was proposed that the ICLs were formed between N 7 atom of guanine residue in a 5’ d(GC) sequence. Later it was clearly demonstrated that nitrogen mustards form a 1,3 ICL in the 5’ d(GNC) sequence. The strong cytotoxic effect caused by the formation of ICLs is what makes NMs an effective chemotherapeutic agent. Other compounds used in cancer chemotherapy that have the ability to form ICLs are cisplatin, mitomycin C, carmustine, and psoralen. These kinds of lesions are effective at forcing the cell to undergo apoptosis via p53, a protein which scans the genome for defects. Note that the alkylating damage itself is not cytotoxic and does not directly cause cell death.
Қауіпсіздік
Азотты қышалар – өте күшті және ұзақ сақталатын көпіршік тудыратын заттар. Сондықтан HN1, HN2, HN3 Химиялық қарулар конвенциясының 1-тобына жататын заттар ретінде жіктеледі. Осылайша, оларды өндіру және қолдану қатаң түрде шектеледі.
Nitrogen mustards are powerful and persistent blister agents. HN1, HN2, HN3 are therefore classified as Schedule 1 substances within the Chemical Weapons Convention. Production and use is therefore strongly restricted.