Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Семейство химических соединений
Family of chemical compounds
Азотистые иприты (NMs) – это цитотоксичные органические соединения, содержащие бис(2-хлорэтил)амино ((ClC2H4)2NR) функциональную группу. Изначально разработанные как химическое оружие, они стали первыми химиотерапевтическими препаратами для лечения рака. Азотистые иприты являются неспецифическими алкилирующими агентами ДНК.
Nitrogen mustards (NMs) are cytotoxic organic compounds with the bis(2 chloroethyl)amino ((ClC2H4)2NR) functional group. Although originally produced as chemical warfare agents, they were the first chemotherapeutic agents for treatment of cancer. Nitrogen mustards are nonspecific DNA alkylating agents.
Имя
Азотная горчица не связана с горчичным растением или его резким запахом, аллилизотиоцианатом; название происходит от едкого запаха составов химического оружия.
Nitrogen mustards are not related to the mustard plant or its pungent essence, allyl isothiocyanate; the name comes from the pungent smell of chemical weapons preparations.
Химическая война
Во время Второй мировой войны азотная горчица изучалась в Йельской медицинской школе Альфредом Гилманом и Луисом Гудманом, и в декабре 1942 года они начали секретные клинические испытания на людях с использованием азотной горчицы для лечения лимфомы. В начале декабря 1943 года в результате инцидента во время авианалёта на Бари (Италия) произошла утечка горчичного газа, которая затронула несколько сотен солдат и гражданских лиц. Медицинское обследование выживших показало уменьшение числа лимфоцитов. После окончания Второй мировой войны инцидент в Бари и исследования группы Йеля в конечном итоге объединились, что стимулировало поиск других подобных соединений. Благодаря использованию в предыдущих исследованиях, азотная горчица, известная как "HN2", стала первым химиотерапевтическим препаратом – мустином.
During World War II, nitrogen mustards were studied at the Yale School of Medicine by Alfred Gilman and Louis Goodman, and in December 1942, they started classified human clinical trials of nitrogen mustards for the treatment of lymphoma. In early December of 1943, an incident during the air raid on Bari, Italy, led to the release of mustard gas that affected several hundred soldiers and civilians. Medical examination of the survivors showed a decreased number of lymphocytes. After World War II was over, the Bari incident and the Yale group's studies eventually converged prompting a search for other similar compounds. Due to its use in previous studies, the nitrogen mustard known as "HN2" became the first chemotherapy drug mustine.
Механизм действия
Азотная горчица образует циклические ионы аммония (азиридиниевые ионы) посредством внутримолекулярного замещения хлорида аминоазотным азотом. Эта азиридиниевая группа затем алкилирует ДНК при атаке нуклеофильным центром N7 на гуаниновом основании. Вторая атака после замещения второго хлора формирует вторую стадию алкилирования, приводящую к образованию межцепочечных сшивок (ICL), как было показано в начале 1960-х годов. В то время предполагалось, что ICL образуются между атомом N7 гуанинового остатка в последовательности 5’ d(GC). Позже было чётко продемонстрировано, что азотная горчица образует ICL типа 1,3 в последовательности 5’ d(GNC). Сильный цитотоксический эффект, вызванный образованием ICL, делает азотную горчицу эффективным химиотерапевтическим средством. Другие соединения, используемые в химиотерапии рака и способные образовывать ICL, включают цисплатин, митомицин C, кармустин и псорален. Эти повреждения эффективно индуцируют апоптоз в клетке через p53 – белок, сканирующий геном на наличие дефектов. Следует отметить, что само алкилирующее повреждение не является цитотоксичным и не вызывает напрямую гибель клеток.
Nitrogen mustards form cyclic ammonium ions (aziridinium ions) by intramolecular displacement of the chloride by the amine nitrogen. This aziridinium group then alkylates DNA once it is attacked by the N 7 nucleophilic center on the guanine base. A second attack after the displacement of the second chlorine forms the second alkylation step that results in the formation of interstrand cross links (ICLs) as it was shown in the early 1960s. At that time, it was proposed that the ICLs were formed between N 7 atom of guanine residue in a 5’ d(GC) sequence. Later it was clearly demonstrated that nitrogen mustards form a 1,3 ICL in the 5’ d(GNC) sequence. The strong cytotoxic effect caused by the formation of ICLs is what makes NMs an effective chemotherapeutic agent. Other compounds used in cancer chemotherapy that have the ability to form ICLs are cisplatin, mitomycin C, carmustine, and psoralen. These kinds of lesions are effective at forcing the cell to undergo apoptosis via p53, a protein which scans the genome for defects. Note that the alkylating damage itself is not cytotoxic and does not directly cause cell death.
Безопасность
Азотные иприты — мощные и стойкие кожно-нарывные вещества. HN1, HN2 и HN3, следовательно, классифицируются как вещества 1-й категории согласно Конвенции о запрещении химического оружия. Производство и применение этих веществ, таким образом, строго ограничены.
Nitrogen mustards are powerful and persistent blister agents. HN1, HN2, HN3 are therefore classified as Schedule 1 substances within the Chemical Weapons Convention. Production and use is therefore strongly restricted.