Мидодрин: Қан қысымын көтеруші препарат және қолданылуы
Midodrine
Мидодрин – қан қысымын көтеретін препарат. FDA мақұлдаған, бірақ қауіпсіздігі зерттеулерінен кейін нарықтан алу туралы шешім қабылданды. Қазірде генериктермен қамтамасыз етіледі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Вазопрессорлық/антигипотензивті препарат.
Vasopressor/antihypotensive agent
Мидодрин – вазопрессорлық/антигипотензивті препарат (ол қан қысымын көтереді). Мидодрин 1996 жылы АҚШ-та Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) дисавтономия және ортостатикалық гипотензияны емдеу үшін мақұлдаған. 2010 жылдың тамызында FDA осы мақұлдауды кері қайтаруды ұсынды, себебі өндіруші Shire plc компаниясы дәрі нарыққа шыққаннан кейін қажетті зерттеулерді аяқтамады. 2010 жылдың қыркүйегінде FDA мидодринді нарықтан алып тастау туралы шешімін өзгертіп, Shire plc дәрінің тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы қосымша мәліметтер жинағанда науқастарға қолжетімді болуға рұқсат берді. 2011 жылдың 22 қыркүйегінде Shire компаниясы мидодрин жеткізуден толыққандай бас тартып, оны бірнеше генериктерге тапсыратынын хабарлады.
Midodrine is a vasopressor/antihypotensive agent (it raises the blood pressure). Midodrine was approved in the United States by the Food and Drug Administration (FDA) in 1996 for the treatment of dysautonomia and orthostatic hypotension. In August 2010, the FDA proposed withdrawing this approval because the manufacturer, Shire plc, failed to complete required studies after the medicine reached the market. In September 2010, the FDA reversed its decision to remove midodrine from the market and allowed it to remain available to patients while Shire plc collected further data regarding the efficacy and safety of the drug. Shire announced on September 22, 2011, that it was withdrawing completely from supplying midodrine and leaving it to several generics to supply the drug.
Медициналық қолданыстар
Мидодрин симптомдық ортостатикалық гипотензияны емдеу үшін көрсетілген. Ол бас айналу мен есінен тануды шамамен үштен бір бөлігіне дейін азайта алады, бірақ оны мазасыздық тудыратын қаз терісі, теріде қышыну, асқазан-ішек бұзылыстары, дікілдеу, жатқанда қан қысымының жоғарылауы және несеп тоқтауы шектеуі мүмкін. Мидодрин немесе дроксидопаны тұрғанда қан қысымы төмендеген пациенттердегі клиникалық сынақтардың мета-талдауында мидодриннің тұрғандағы қан қысымын дроксидопаға қарағанда көбірек арттыратыны, бірақ мидодриннің ғана, дроксидопаның емес, жатқандағы қан қысымының жоғарылау қаупін арттыратыны анықталды. Шағын зерттеулер мидодринді диализ қажет ететін адамдарда қан қысымының тым төмендеуін болдырмау үшін де қолдануға болатынын көрсетті. Мидодрин цирроздың асқынуларында қолданылады. Ол гепаторенальды синдром үшін октреотидпен бірге де қолданылады; ұсынылған механизм – бұл ішек тамырларының тарылуы және бүйрек тамырларының кеңеюі. Мидодриннің нақты қолданылуын анықтау үшін жеткілікті зерттеулер жүргізілген жоқ.
Midodrine is indicated for the treatment of symptomatic orthostatic hypotension. It can reduce dizziness and faints by about a third, but can be limited by troublesome goose bumps, skin itch, gastrointestinal discomfort, chills, elevated blood pressure while lying down, and urinary retention. A meta analysis of clinical trials of midodrine or droxidopa in patients with low blood pressure when standing found that midodrine increased standing blood pressure more than droxidopa but that midodrine but not droxidopa increased the risk of high blood pressure when lying down. Small studies have also shown that midodrine can be used to prevent excessive drops in blood pressure in people requiring dialysis. Midodrine has been used in the complications of cirrhosis. It is also used with octreotide for hepatorenal syndrome; the proposed mechanism is constriction of splanchnic vessels and dilation of renal vasculature. Studies have not been sufficiently well conducted to show a clear place for midodrine.
Қарсы көрсетілімдер
Мидодрин ауыр органикалық жүрек аурулары, жедел бүйрек ауруы, несеп тоқтауы, феохромоцитома немесе тиреотоксикоз бар науқастарға қолданылуы тиіс емес. Мидодринды тұрақты және шамадан тыс жоғары арқадағы қан қысымы бар науқастарда пайдалануға болмайды.
Midodrine is contraindicated in patients with severe organic heart disease, acute kidney disease, urinary retention, pheochromocytoma or thyrotoxicosis. Midodrine should not be used in patients with persistent and excessive supine hypertension.
Жанама әсерлер
Бас ауруы, бастың қысыңқылық/толы сезімі, қан тамырларының кеңеюі/беттің қызаруы, бас терісінің қышынуы, шатасу/ойлаудың бұзылуы, ауыздың құрғауы, жүйкелілік/күңкею және бөртпе.
Headache, feeling of pressure/fullness in the head, vasodilation/flushing face, scalp tingling, confusion/thinking abnormality, dry mouth, nervousness/anxiety and rash.
Әрекет ету механизмі
Мидодрин – белсенді метаболит десглимидодрин құрайтын продәрмек, ол α1 рецепторларының агонисті болып табылады және артериолалық және веноздық тамырлардың альфа-адренергиялық рецепторларын белсендіру арқылы әрекет етеді, бұл тамыр тонусының жоғарылауына және қан қысымының көтерілуіне алып келеді. Десглимидодрин жүрек бета-адренергиялық рецепторларын стимуляцияламайды. Десглимидодрин қан-ми тосқауылы арқылы нашар өтеді, сондықтан орталық нерв жүйесіне әсер тигізбейді.
Midodrine is a prodrug which forms an active metabolite, desglymidodrine, which is an α1 receptor agonist and exerts its actions via activation of the alpha adrenergic receptors of the arteriolar and venous vasculature, producing an increase in vascular tone and elevation of blood pressure. Desglymidodrine does not stimulate cardiac beta adrenergic receptors. Desglymidodrine diffuses poorly across the blood–brain barrier, and is therefore not associated with effects on the central nervous system.
Фармакокинетика
Ауызбен қабылдағаннан кейін мидодрин жылдам сіңіріледі. Продәрмектің плазмадағы деңгейі шамамен жарты сағаттан соң ең жоғары шағына жетеді және шамамен 25 минуттық жартылай ыдырау кезеңімен төмендейді, ал метаболит дозадан кейін шамамен 1-2 сағаттан соң қандағы ең жоғары концентрацияға жетеді және оның жартылай ыдырау кезеңі шамамен 3-4 сағатты құрайды. Мидодриннің абсолюттік биожетімділігі (дезглимидодрин арқылы өлшенген) 93% құрайды.
After oral administration, midodrine is rapidly absorbed. The plasma levels of the prodrug peak after about half an hour, and decline with a half life of approximately 25 minutes, while the metabolite reaches peak blood concentrations about 1 to 2 hours after a dose of midodrine and has a half life of about 3 to 4 hours. The absolute bioavailability of midodrine (measured as desglymidodrine) is 93%.
Химия
Мидодрин – иіссіз, ақ түсті, кристалдық ұнтақ, суда жақсы ериді және метанолда нашар ериді.
Midodrine is an odorless, white, crystalline powder, soluble in water and sparingly soluble in methanol.
Синтез
1,4-диметоксибензолдың хлороацетилхлоридпен ацилденуі хлорокетон 2-ні береді. Галоген кез келген стандартты әдістермен аминге (3) түрлендіріледі, ал кетон борогидридпен спиртке дейін тотықсыздандырылады (4). Соңғы аралық қосылыстағы амин тобының хлороацетилхлоридпен ацилденуі амид 5-ті түзеді. Галоген азидпен ығыстырылады, ал нәтижесінде алынған өнім 6 катализдік түрде глицинамид, мидодринге (7) дейін тотықсыздандырылады.
Acylation of 1,4 dimethoxybenzene with chloroacetyl chloride gives the chloroketone 2. The halogen is then converted to the amine 3 by any set of standard schemes, and the ketone reduced to an alcohol with borohydride (4). Acylation of the amino group in this last intermediate with chloroacetyl chloride affords the amide 5. The halogen is then displaced with azide and the resulting product 6 reduced catalytically to the glycinamide, midodrine (7).