Мидодрин: свойства, применение и вопросы безопасности
Midodrine
Мидодрин – вазопрессор для лечения ортостатической гипотензии. FDA приостанавливала и возобновляла одобрение из-за исследований. Сейчас производят дженерики.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Вазопрессор/антигипотензивное средство
Vasopressor/antihypotensive agent
Мидодрин – это вазопрессор/антигипотензивное средство (он повышает артериальное давление). Мидодрин был одобрен в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1996 году для лечения дисавтономии и ортостатической гипотензии. В августе 2010 года FDA предложило отозвать одобрение, поскольку производитель, Shire plc, не выполнил необходимые исследования после выхода препарата на рынок. В сентябре 2010 года FDA отменило решение о снятии мидодрина с рынка и разрешило продолжить его поставки пациентам, пока Shire plc собирала дополнительные данные об эффективности и безопасности препарата. 22 сентября 2011 года компания Shire объявила о полном прекращении поставок мидодрина, передав их нескольким производителям дженериков.
Midodrine is a vasopressor/antihypotensive agent (it raises the blood pressure). Midodrine was approved in the United States by the Food and Drug Administration (FDA) in 1996 for the treatment of dysautonomia and orthostatic hypotension. In August 2010, the FDA proposed withdrawing this approval because the manufacturer, Shire plc, failed to complete required studies after the medicine reached the market. In September 2010, the FDA reversed its decision to remove midodrine from the market and allowed it to remain available to patients while Shire plc collected further data regarding the efficacy and safety of the drug. Shire announced on September 22, 2011, that it was withdrawing completely from supplying midodrine and leaving it to several generics to supply the drug.
Медицинское применение
Мидодрин показан для лечения симптоматической ортостатической гипотензии. Он может уменьшить головокружение и обмороки примерно на треть, но его применение может быть ограничено такими неприятными побочными эффектами, как «гусиная кожа», зуд кожи, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, озноб, повышение артериального давления в положении лежа и задержка мочи. Метаанализ клинических исследований мидодрина или дроксидопы у пациентов с низким артериальным давлением в положении стоя показал, что мидодрин в большей степени повышает артериальное давление в положении стоя, чем дроксидопа, однако только мидодрин, а не дроксидопа, увеличивает риск повышения артериального давления в положении лежа. Небольшие исследования также продемонстрировали, что мидодрин может использоваться для предотвращения чрезмерного снижения артериального давления у пациентов, нуждающихся в диализе. Мидодрин применяется при осложнениях цирроза печени. Он также используется в сочетании с октреотидом при гепаторенальном синдроме; предполагаемый механизм действия заключается в сужении брыжеечных сосудов и расширении почечного сосудистого русла. Проведенных исследований недостаточно для определения четкого места мидодрина в терапии.
Midodrine is indicated for the treatment of symptomatic orthostatic hypotension. It can reduce dizziness and faints by about a third, but can be limited by troublesome goose bumps, skin itch, gastrointestinal discomfort, chills, elevated blood pressure while lying down, and urinary retention. A meta analysis of clinical trials of midodrine or droxidopa in patients with low blood pressure when standing found that midodrine increased standing blood pressure more than droxidopa but that midodrine but not droxidopa increased the risk of high blood pressure when lying down. Small studies have also shown that midodrine can be used to prevent excessive drops in blood pressure in people requiring dialysis. Midodrine has been used in the complications of cirrhosis. It is also used with octreotide for hepatorenal syndrome; the proposed mechanism is constriction of splanchnic vessels and dilation of renal vasculature. Studies have not been sufficiently well conducted to show a clear place for midodrine.
Противопоказания
Мидодрин противопоказан пациентам с тяжелыми органическими заболеваниями сердца, острой почечной недостаточностью, задержкой мочи, феохромоцитомой или тиреотоксикозом. Мидодрин не следует использовать пациентам с постоянной и выраженной гипертензией в положении на спине.
Midodrine is contraindicated in patients with severe organic heart disease, acute kidney disease, urinary retention, pheochromocytoma or thyrotoxicosis. Midodrine should not be used in patients with persistent and excessive supine hypertension.
Побочные эффекты
Головная боль, ощущение давления или распирания в голове, расширение сосудов/приливы к лицу, покалывание кожи головы, спутанность сознания/нарушение мышления, сухость во рту, нервозность/тревога и сыпь.
Headache, feeling of pressure/fullness in the head, vasodilation/flushing face, scalp tingling, confusion/thinking abnormality, dry mouth, nervousness/anxiety and rash.
Механизм действия
Мидодрин является пролекарством, которое превращается в активный метаболит – десглимидодрин, являющийся агонистом α1-адренорецепторов и оказывающим свое действие посредством активации альфа-адренергических рецепторов артериолярного и венозного сосудистого русла, что приводит к увеличению сосудистого тонуса и повышению артериального давления. Десглимидодрин не стимулирует бета-адренергические рецепторы сердца. Десглимидодрин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не оказывает влияния на центральную нервную систему.
Midodrine is a prodrug which forms an active metabolite, desglymidodrine, which is an α1 receptor agonist and exerts its actions via activation of the alpha adrenergic receptors of the arteriolar and venous vasculature, producing an increase in vascular tone and elevation of blood pressure. Desglymidodrine does not stimulate cardiac beta adrenergic receptors. Desglymidodrine diffuses poorly across the blood–brain barrier, and is therefore not associated with effects on the central nervous system.
Фармакокинетика
После перорального приема мидодрин быстро абсорбируется. Концентрация пролекарства в плазме крови достигает максимума примерно через полчаса и снижается с периодом полувыведения около 25 минут, тогда как концентрация метаболита достигает пика в крови примерно через 1–2 часа после приема мидодрина и имеет период полувыведения около 3–4 часов. Абсолютная биодоступность мидодрина (определяемая по десглимидодрину) составляет 93%.
After oral administration, midodrine is rapidly absorbed. The plasma levels of the prodrug peak after about half an hour, and decline with a half life of approximately 25 minutes, while the metabolite reaches peak blood concentrations about 1 to 2 hours after a dose of midodrine and has a half life of about 3 to 4 hours. The absolute bioavailability of midodrine (measured as desglymidodrine) is 93%.
Химия
Мидодрин — это бесцветный, белый кристаллический порошок, растворимый в воде и ограниченно растворимый в метаноле.
Midodrine is an odorless, white, crystalline powder, soluble in water and sparingly soluble in methanol.
Синтез
Ацилирование 1,4-диметоксибензола хлороацетилхлоридом дает хлорокетон 2. Затем галоген превращают в амин 3 с использованием любой стандартной методики, а кетон восстанавливают до спирта боргидридом (4). Ацилирование аминогруппы в этом последнем промежуточном соединении хлороацетилхлоридом приводит к образованию амида 5. Далее галоген замещают азидом, а полученный продукт 6 каталитически восстанавливают до глицинамида, мидодрина (7).
Acylation of 1,4 dimethoxybenzene with chloroacetyl chloride gives the chloroketone 2. The halogen is then converted to the amine 3 by any set of standard schemes, and the ketone reduced to an alcohol with borohydride (4). Acylation of the amino group in this last intermediate with chloroacetyl chloride affords the amide 5. The halogen is then displaced with azide and the resulting product 6 reduced catalytically to the glycinamide, midodrine (7).