Андроген рецепторының мутациясына байланысты жұлындық-дәнекерлік атрофиясы
Spinal and bulbar muscular atrophy
Кеннеди ауруы – сирек кездесетін, гендік бұзылысқа байланысты бұлшық әлсіреуі. Еркектерде көрінеді, ем жоқ, бірақ көмекші шаралар сақтап қалуға көмектеседі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Андроген рецепторындағы генетикалық ақаумен байланысты спинальдық бұлшық ет атрофиясының бір түрі.
a type of spinal muscular atrophy linked to a genetic defect in the [[androgen receptor
Спинальдық және бульбарлық бұлшық ет атрофиясы (SBMA), көбінесе Кеннеди ауруы деп танылады, - сирек кездесетін, ересектерде басталатын, X хромосомасына байланысты рецессивті төменгі моторлық нейрон ауруы. Бұл ауру андроген рецепторы (AR) генінің 1-экзонындағы тринуклеотидтік CAG қайталануының кеңеюінен туындайды, нәтижесінде AR функциясының жоғалуы және уытты функцияның күшеюі пайда болады. Ауру прогрессивті бұлшық еттердің жоғалуына, әлсіздікке, фасцикуляцияларға және құрысуларға әкеледі. Бульбарлық бұлшықеттердің әлсіздігі сөйлеу (дизартрия) және жұту (дисфагия) қиындықтарын тудырады. Әйел тасымалдаушыларда симптомдар байқалмайды. Қазіргі уақытта ем жоқ, бірақ қолдау шаралары қозғалыс қабілетін жақсартуға және асқынуларды азайтуға көмектеседі. SBMA-ның таралуы 100 000 еркекке 2,6 жағдайға бағаланады. SBMA-ны емдеудің белгілі әдісі жоқ. Бұлшықет күші жыл сайын шамамен 2% төмендейді, бұл сандық бұлшықеттерді бағалау нәтижелеріне сәйкес келеді. Бұлшықет әлсіздігі көбінесе жақын орналасқан бұлшықеттерден басталады, көптеген пациенттер алдымен төменгі аяқ-қолдарындағы әлсіздікті сезеді. Дәрестену, фасцикуляциялар және құрысулар SBMA-ның жиі кездесетін алғашқы белгілері болып табылады. Дәрестену – бұл бұлшықеттің еріксіз, біртекті жиырылуы және босаңсуы, тербелістер немесе дірілдеу қозғалыстарымен байланысты. SBMA пациенттерінде дәрестену көбінесе қолдарда байқалады, сонымен қатар бас, дауыс және төменгі аяқтарда да болуы мүмкін, және бұлшықет әлсіздігінің басталуына дейін он жыл бұрын анықталуы мүмкін.
Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA), popularly known as Kennedy's disease, is a rare, adult onset, X linked recessive lower motor neuron disease caused by trinucleotide CAG repeat expansions in exon 1 of the androgen receptor (AR) gene, which results in both loss of AR function and toxic gain of function. The disease causes progressive muscle loss with weakness, fasciculations, and cramps. Weakness of the bulbar muscles follows causing difficulties in speech (dysarthria) and swallowing (dysphagia). Female carriers do not show symptoms. Although there is no cure, supportive intervention can improve mobility and reduce complications. The prevalence of SBMA has been estimated at 2.6:100,000 males. There is no known cure for SBMA. Muscle strength declines slowly, at a rate of approximately 2% per year based on quantitative muscle assessment. Muscle weakness often begins in proximal muscles, with most patients first noticing weakness in their lower limbs. Tremor, fasciculations, and cramps are common early symptoms of SBMA. Tremor is an involuntary, somewhat rhythmic, muscle contraction and relaxation involving oscillations or twitching movements. In SBMA patients, tremor is most common in the hands, but also occur in the head, voice and lower limbs, and may be observed ten years prior to muscle weakness.
Андрогендерге сезімталдықсыздық
АР функциясының жоғалуы СБМА пациенттерінде ішінара андрогенге сезімталдық жоғалуына алып келеді, соның ішінде гинекомастия, эректильді дисфункция, либидоның төмендеуі, сүйексіздік және ұрықтың атрофиясы. СБМА-ның ең ерекше эндокриндік көрсеткіштерінің бірі – андрогенге сезімталдық индексі (лютеинизациялық гормон / тестостерон), ол жағдайлардың 64%-ында жоғарылаған, бұл эндокриндік және экзокриндік ұрық дисфункциясын көрсетеді. СБМА ауруымен ауырған 22 пациенттен тұратын топта майлы бауыр ауруының бар екендігі магниттік-резонанстық спектроскопия арқылы барлық адамдарда анықталды. Екінші топта, бауырдың магниттік-резонанстық спектроскопиясының көрсеткіштері СБМА пациенттерінде жас және жыныс бойынша салыстырылатын бақылау тобына қарағанда жоғары болды. СБМА пациенттерінде Бругада синдромы және басқа да электрокардиограмма (ЭКГ) аномалиялары жиірек кездесуі мүмкін, олар анықталмаса, кенеттен өлімге әкелуі мүмкін. Кардиомиопатия туралы ешқандай хабарлама жоқ. Дегенмен, СБМА пациенттерінде жоғары қан қысымы және жалпы холестерин мен триглицеридтердің деңгейінің жоғарылауына қатысты белгілер бар. Бұлшық әлсіздігі алдымен төменгі аяқтарда (71%), жоғарғы аяқтарда (31%), бульбарлық симптомдарда (11%) және бет әлсіздігінде (2%) байқалды, ал кейбір пациенттерде бұлшық әлсіздігі бастапқыда екі орында бірдей байқалды. X хромосомасында орналасқан AR генінде андроген рецептор ақуызында полиглутамин тізбегін кодтайтын CAG қайталануы бар. Көптеген зерттеулер көрсеткендей, СБМА-да CAG қайталануының ұзындығы симптомдардың пайда болу жасымен кері пропорционалды, бірақ аурудың прогрессиялау жылдамдығымен емес. CAG қайталануы ұзағырақ адамдар АДЛ (қолданған тіреу, таяқ, мүгедектер коляскасына мінген, өлім) кезеңдеріне ертерек жетеді және соңында аурудың ауыр көріністерін дамытады.
Loss of AR function in SBMA patients results in partial androgen insensitivity, including gynecomastia, erectile dysfunction, decreased libido, infertility and testicular atrophy. One of the most disease specific endocrine indices of SBMA is the androgen sensitivity index (luteinizing hormone / testosterone) which is elevated in 64% of cases, indicating both endocrine and exocrine testicular dysfunction. In a group of 22 patients with SBMA, evidence of fatty liver disease was detected in all individuals by magnetic resonance spectroscopy. In a second group, liver dome magnetic resonance spectroscopy measurements were increased in participants with SBMA relative to age and sex matched controls. SBMA patients may have higher frequency of Brugada syndrome and other electrocardiogram (ECG) abnormalities, which if not detected, can lead to sudden death. There are no reports of cardiomyopathy. However, there are indications that SBMA patients may be more likely to have high blood pressure and elevated total cholesterol and triglycerides. Muscle weakness was first noticed in the lower extremities (71%), upper extremities in (31%), bulbar symptoms (11%), and facial weakness (2%), with some patients observing initial muscle weakness simultaneously in two locations. The AR gene, located in the X chromosome, contains a CAG repeat that encodes a polyglutamine tract in the androgen receptor protein. Multiple studies have demonstrated that in SBMA, CAG repeat length inversely correlates with the age of symptom onset, but not with the rate of disease progression. Individuals with longer CAG expansions reach ADL milestones earlier (handrail, cane, wheelchair bound, death) and eventually develop more severe disease manifestations.
Скелет бұлшықетінің ауру патофизиологиясындағы рөлі
SBMA дәстүрлі түрде моторлық нейронның ауруы ретінде қарастырылып келді. Моторлық нейрондардың дегенерациясы омыртқа миының және ми сабасының алдыңғы мүйіздерінде көрінеді, сондай-ақ электрофизиологиялық зерттеулер моторлық нейрондардың дисфункциясына дәлелдер көрсетеді. Дегенмен, бірнеше зерттеулер SBMA патофизиологиясында қаңқа бұлшық еттерінің маңызды рөл атқаратынын ұсынды.
SBMA has traditionally been considered primarily a disease of the motor neuron. Motor neurons degeneration is seen in the anterior horn of the spinal cord and brainstem, and electrophysiology studies show evidence of motor neuron dysfunction. However, several studies have suggested skeletal muscle plays an important role in SBMA pathophysiology.
Диагностика
SBMA диагнозы АR геніндегі CAG тринуклеотидтік қайталанудың ұзартылуын анықтайтын генетикалық тестілеу арқылы қойылады.
Diagnosis of SBMA is established by genetic testing that identifies a CAG trinucleotide repeat expansion in the AR gene.
Менеджмент
SBMA-ны емдеудің белгілі бір жолы жоқ. 8 SBMA науқасымен жүргізілген зерттеуде, орташа қарқынды жаттығулар жақсы қабылданылмады және жаттығу бағдарламасы аяқталуға дейін жаттығу жиілігі азайды. Бұлшық ет дегенерациясының биомаркері – креатинкиназа (КК) деңгейі қарқынды жаттығулар кезінде артуы анықталды, бұл бастапқы миопатияны көрсетеді. 50 SBMA науқасымен үйде жасалған функционалдық жаттығулар зерттеуінде, төмен қарқынды жаттығулар және созу бақылау тобы жаттығуды жақсы қабылдады, бірақ екі топ арасында негізгі және қосымша нәтижелерде маңызды айырмашылық болған жоқ. Жалпы алғанда, бұл нәтижелер жаттығу бағдарламаларын жекелеу қажеттігін және SBMA науқастарында бұлшықет зақымдануын және ауру фенотиптерінің нашарлауын болдырмау үшін бейімделу биомаркерлерін (КК деңгейінің жоғарылауын) мұқият бақылау қажеттігін көрсетеді. 1982 жылы Анита Хардинг аурудың орта жаста басталуын және гетерозиготалық әйел тасымалдаушыларда симптомдардың болмауын сипаттады. Бұл агрегаттарда CREB BP, Hsp70, Hsp40 және убиквитин протеасома жүйесінің компоненттері сияқты қалыпты жасушалық функция үшін маңызды бірнеше ақуыздар табылған. Науқастардың скротальды биопсиясында полиглутамин андроген рецепторларының ядролық жинақталуы айтарлықтай төмендеді. Сонымен қатар, леупрорелин қабылдаған науқастарда бұлшықет нашарлауының маркері – сарысудағы КК және тестостерон деңгейі төмендеді. 48 аптада плацебо және леупрорелинмен емделген топтар арасында зерттеудің негізгі нәтижесі – ALS функционалдық рейтинг шкаласында маңызды айырмашылық байқалған жоқ. KDA АҚШ, Канада, Ұлыбритания, Италия және Жапониядағы зерттеушілерге SBMA себептерін және оның мүмкін емдеулерін зерттеу үшін гранттар мен стипендиялар берді. KDA веб-сайтында олар SBMA бойынша жұмыс істей бастаған жас зерттеушілерге (докторантурадан кейінгі және басқаларға) «тұқымдық қаржыны» ұсынып, үкіметтік және қайырымдылық ұйымдарына үлкен ұсыныстарды қолдау үшін алдын ала деректерді жинауға бағытталғаны айтылған. 2022 жылы жас зерттеушілерді SBMA зерттеулерін болашақ мансап жоспарларына енгізуге ынталандыру үшін KDA Waite Griffin стипендиясы құрылды.
There is no known cure for SBMA. In a study with 8 SBMA patients, moderate intensity exercise was not well tolerated, and exercise frequency was decreased prior to the end of the training program. Levels of creatine kinase (CK), a biomarker of muscle degeneration, were found to increase during intense exercise, indicating primary myopathy. In a study of home based functional exercise with 50 SBMA patients, both the low intensity exercise and stretching control groups tolerated exercise well, but there was no significant difference in primary and secondary outcomes between the two groups. Overall, these results suggest that exercise programs should be individually tailored, and SBMA patients must be carefully monitored for maladaptive biomarkers (increasing CK levels) to prevent muscle damage and worsening of disease phenotypes. Onset of disease in mid life and lack of symptoms in heterozygous female carriers was further described by Anita Harding in 1982. Several proteins key to normal cellular function have been found to be sequestered within these aggregates, including CREB BP, Hsp70, Hsp40, and components of the ubiquitin proteasome system. Nuclear accumulation of polyglutamine androgen receptor was significantly reduced in patient scrotal biopsies. Additionally, serum CK, a marker of muscle deterioration, and testosterone levels were both reduced in patients receiving leuprorelin. At the forty eight week mark, there was no significant difference in the ALS functional rating scale, the primary outcome measure of the study, between placebo and leuprorelin treated groups. KDA has awarded grants and fellowships to researchers in the United States, Canada, Britain, Italy, and Japan to support both basic research and clinical trials on the causes and potential treatments for SBMA. The KDA website states that they focus on providing "seed money" to post doc and other young researchers to start working on SBMA, collecting preliminary data that can be used to support larger proposals to governmental and philanthropic organizations. In 2022, the KDA Waite Griffin Fellowship was established to encourage young researchers to include research on SBMA in their future career plans.