Тианептин: Атипикалық антидепрессант және оның қолданылуы

Кіріспе

Типтік емес антидепрессант

Тианептин антидепрессант және анксиолитикалық әсерге ие, сонымен қатар седативтік, антихолинергиялық және жүрек-қан тамырларына тигізетін жанама әсерлердің аз болуымен сипатталады. Бұл оның антидепрессант және анксиолитикалық әсерлерінің бір бөлігін түсіндіруі мүмкін; алайда, тианептин глутамат рецепторларын да өзгертеді деп саналады, бұл да тианептиннің антидепрессант/анксиолитикалық әсерін түсіндіруі мүмкін. Тианептин 1960 жылдары француздық медициналық зерттеулер қоғамы тарапынан ашылып, патенттелген. Қазіргі уақытта тианептин Францияда мақұлданған, оны Laboratories Servier SA өндіреді және сатады; сонымен қатар, ол көптеген еуропалық елдерде Coaxil саудалық атауымен, Азияда (Сингапур қоса алғанда) және Латын Америкасында Stablon және Tatinol аттарымен сатылады, бірақ Австралияда, Канадада, Жаңа Зеландияда және Ұлыбританияда қолжетімді емес. АҚШ-та бұл реттелмеген препарат, бірнеше атаумен сатылады және кейбір өнімдердің басқа есірткі заттармен қосылғандығы анықталды.

Депрессия және алаңдаушылық

Тианептин ауыр депрессиялық эпизодтарға (үлкен депрессияға) қарсы тиімді, бұл көрсеткіш амитриптилин, имипрамин және флуоксетинмен шамалас, бірақ айтарлықтай аз жанама әсерлері бар. Бупропион, селективті серотонин кері қабылдау ингибиторлары, серотонин-норадреналин кері қабылдау ингибиторлары, моклобемид және тағы да көптеген антидепрессанттар сияқты, тианептин депрессия салдарынан туындаған когнитивтік бұзылыстарға байланысты ой-қиялының нашарлауы бар адамдардың танымдық функциясына жағымды әсер ете алады. 2005 жылы Египетте жасалған зерттеуде тианептиннің депрессиямен және эректильді дисфункциямен күресіп жатқан еркектерге тиімді екені дәлелденді. Тианептин депрессия, Паркинсон ауруы және посттравматикалық стресс синдромына қарсы тиімділігімен көзге түсті, бұл жағдайда ол флуоксетин мен моклобемид сияқты қауіпсіз және тиімді болды.

Басқа қолданыстар

Ашулы ішек синдромын емдеуде тианептиннің амитриптилинмен салыстырғанда тиімділігі мен қабылдануына қатысты клиникалық сынақ тианептиннің амитриптилинмен кем дегенде бірдей тиімді екенін, сондай-ақ ауыз құрғауы және іш қату сияқты айқын қосымша әсерлердің азырақ болатынын көрсетті. Тианептиннің астмаға өте тиімді екені хабарланды. 1998 жылдың тамызында доктор Фуад Лечин және Венесуэланың Орталық университетінің Эксперименттік медицина институтындағы оның әріптестері 52 апталық рандомизацияланған бақыланатын сынақ нәтижелерін жариялады; тианептин қабылдаған балалар тобында клиникалық бағалаудың айқын төмендеуі және өкпе функциясының артуы байқалды. Тианептин сонымен қатар құрысуға қарсы және анальгетикалық әсерлерге ие, ал 2007 жылдың қаңтар айында аяқталған Испаниядағы клиникалық сынақ тианептиннің фибромиалгияға байланысты ауырсынуды емдеуде тиімді екенін көрсетті. Тианептиннің назар аудару тапшылығы және гипербелсенділік синдромын емдеуде минималды қосымша әсерлермен тиімділігі дәлелденген.

Жанама әсерлер

Басқа трициклді антидепрессанттармен салыстырғанда, ол айтарлықтай аз кардиоваскулярлық, антихолинергиялық (ауыз құрғауы немесе іш қату сияқты), ұйқылық және тәбетті күшейту әсерлерін тудырады. μ Опиоидты рецептор агонисттері кейде эйфорияны тудыруы мүмкін, тианептин де кейде, қалыпты терапиялық дозадан әлдеқайда жоғары дозаларда, осылайша әрекет етеді. Тианептин ұзақ мерзім бойы жоғары дозаларда қолданғаннан кейін ауыр абстиненттік синдромға (қанағаттандырылмау белгілеріне) шақыруы мүмкін, сондықтан ең жоғары сақтық қажет.

Глютаматергиялық, нейротрофиялық және нейропластикалық модуляция

Зерттеулер тианептиннің антидепрессанттық әсерін глутамат рецепторларының (мысалы, AMPA рецепторлары және NMDA рецепторлары) қызметін жанама түрде өзгерту және тежеу арқылы, сондай-ақ нейрондық пластикалық әсерін өзгерту арқылы көрсететінін ұсынады. Тианептиннің серотонин тасымалдаушысының (СЕРТ) дәстүрлі ТҚҚ-лар сияқты бірдей аллостерикалық орынына байланысатыны анықталды. Алайда, дәстүрлі ТҚҚ-лар SERT арқылы серотонинді қайта сіңіруді тежейтін болса, тианептин оны күшейтетіндей көрінеді. (−) энантиомері осы жағынан (+) энантиомерінен белсендірек. Дегенмен, соңғы зерттеулер тианептиннің ұзақ мерзімді қолданылуы егеуқырларда серотониндің клеткадан тыс деңгейінде ерекше өзгерістерге (жоғарылауға немесе төмендеуге) алып келмейтінін көрсетті. Дегенмен, жиынтық зерттеулер тианептиннің антидепрессанттық әсерлерінің негізгі механизмі серотонин жүйесін тікелей модуляциялау емес деген қорытындыға келді. және орталық нерв жүйесінің D2 және D3 рецепторларын күшейтеді. Тианептин дофамин тасымалдаушысына немесе дофамин рецепторларына жақындық танытпайды. – бұл жасушалық транскрипция факторы. Ол белгілі бір ДНК тізбектеріне, атап айтқанда cAMP жауап элементтеріне (CRE) байланысады, осылайша гендердің транскрипциясын арттырады немесе азайтады. CREB мидағы нейрондық пластикалық және ұзақ мерзімді есте сақтау қалыптасуында маңызды рөл атқарады. Кокаин және амфетаминмен реттелетін транскрипт, сондай-ақ CART деп белгілі, адамдарда CARTPT генімен кодталған нейропептидтік ақуыз. CART сыйақы, тамақтану, стресс салаларында рөл атқарады және эндогендік психостимулятордың функционалдық қасиеттеріне ие. CREB CART өндірісін арттыратынын ескере отырып, тианептиннің BDNF және нейрондық пластикалық процестердегі орталық рөліне байланысты, бұл CREB осы препараттың мезолимбикалық дофаминнің босауын күшейтетін транскрипциялық тізбек болуы мүмкін деген гипотезаны қоюға болады. Зерттеулер тианептиннің аденозин A1 рецепторларын төменгі деңгейде модуляциялау арқылы құрысуға қарсы (антиконвульсанттық) және анальгетикалық (ауырсық басушы) әрекеттері болуы мүмкін екенін көрсетеді (өйткені бұл әсерлер осы рецепторлардың антагонисттерімен тәжірибелік түрде тоқтатылуы мүмкін).

Research suggests that tianeptine produces its antidepressant effects through indirect alteration and inhibition of glutamate receptor activity (i. e., AMPA receptors and NMDA receptors) and release of , in turn affecting neural plasticity. Tianeptine had been found to bind to the same allosteric site on the serotonin transporter (SERT) as conventional TCAs. However, whereas conventional TCAs inhibit serotonin reuptake by the SERT, tianeptine appeared to enhance it. The (−) enantiomer is more active in this sense than the (+) enantiomer. However, more recent studies found that long term administration of tianeptine does not elicit any marked alterations (neither increases nor decreases) in extracellular levels of serotonin in rats. In any case, the collective research suggests that direct modulation of the serotonin system is unlikely to be the mechanism of action underlying the antidepressant effects of tianeptine. and potentiates CNS D2 and D3 receptors. Tianeptine has no affinity for the dopamine transporter or the dopamine receptors. is a cellular transcription factor. It binds to certain DNA sequences called cAMP response elements (CRE), thereby increasing or decreasing the transcription of the genes. CREB has a well documented role in neuronal plasticity and long term memory formation in the brain. Cocaine and amphetamine regulated transcript, also known as CART, is a neuropeptide protein that in humans is encoded by the CARTPT gene. CART appears to have roles in reward, feeding, stress, and it has the functional properties of an endogenous psychostimulant. Taking into account that CART production is upregulated by CREB, it could be hypothesized that due to tianeptine's central role in BDNF and neuronal plasticity, this CREB may be the transcription cascade through which this drug enhances mesolimbic release of dopamine. Research indicates possible anticonvulsant (anti seizure) and analgesic (painkilling) activity of tianeptine via downstream modulation of adenosine A1 receptors (as the effects could be experimentally blocked by antagonists of this receptor).

Фармакокинетика

Тианептиннің биологиялық қолдануы шамамен 99% құрайды. 2022 жылы Tonix Pharmaceuticals компаниясы АҚШ FDA-сынан бір күніне бір рет қабылдауға арналған тианептин гемиоксалатының ұзартылған босатылатын таблеткалары бойынша II фазалық клиникалық сынақтар жүргізуге рұқсат алды. Клиникалық сынақтардың көңіл көншітпес нәтижелеріне байланысты жоба 2023 жылдың соңында тоқтатылды. Тианептиннің екі белсенді метаболиті бар: MC5 (негізгі қосылыстың пентано қышқылының туындысы) және MC3 (пропион қышқылының туындысы). Олардың белсенділігі туралы мәліметтер келтірілмеген және олардың тианептиннің ерекше фармакологиялық әсерлерін бөлісетіні белгісіз. Жақында жүргізілген құрылым-белсенділік байланысы зерттеулері μ-опиоид, δ-опиоид және фармакокинетикалық белсенділік туралы қосымша мәліметтер берді. Ароматты хлор тобы броммен, йодпен немесе метилтиомен алмастырылған және/немесе гептано қышқылының тізбегі ұзындығы өзгерген немесе 3-метоксипропил сияқты басқа топтармен ауыстырылған туындылар тианептинге қарағанда ұқсас немесе күшейтілген опиоидты рецептор белсенділігін көрсетті. Әминептин, ең жақын байланысты зерттелген препарат, дофаминнің кері сіңірілуін тежегіш, серотонин деңгейіне және опиоид агонисттеріне елеулі әсері жоқ. Тианептинин, тианептиннің аналогы, I класты HDAC тежегіші болып табылады. I фазалық клиникалық сынақтар 2009 жылдың мамыр айында Бельгияда және маусым айында АҚШ-та аяқталды. Нью-Йорк психиатриялық институтының демеушілігімен жүргізіліп жатқан клиникалық сынақ тианептиннің емдеуге төзімді депрессияны емдеудегі қолданылуын зерттейді. АҚШ Ұлттық Улану деректері жүйесінің тианептин туралы мәліметтері 2014–2017 жылдар аралығында тианептинге қатысты және оны теріс пайдаланумен байланысты қоңыраулардың өскенін көрсетті. 1989 және 2004 жылдар аралығында Францияда 141 рекреациялық пайдалану жағдайы анықталды, бұл тианептинмен емделген 1000 адамға 1–3 жағдай және 2006–2011 жылдар аралығында 45 жағдайға сәйкес келеді. Servier компаниясының мәлімдемесіне сәйкес, тианептинмен емдеуді тоқтату қиын, себебі адамда абстиненттік синдром пайда болуы мүмкін. Абстиненттік синдромның ауырлығы тәуліктік дозаға байланысты, ал жоғары дозадан бас тарту өте қиын. DEA-ның ресми мәлімдемесінде адамдардағы абстиненттік синдром әдетте: алағайлық, құлайғандық, құсу, тахикардия, гипертония, диарея, діріл және ләйсанды ұсынады, бұл басқа опиоидты препараттарға ұқсас. 2007 жылы Францияның Денсаулық сақтау өнімдерінің қауіпсіздігі агенттігінің мәліметінше, тианептиннің өндірушісі Servier тәуелділік проблемаларына байланысты препараттың нұсқауларын өзгертуге келісті. Ресейде есірткі тұтынушылар тианептинды тамырға енгізеді. Бұл әдіс опиоидты қабылдаудан бас тартуға ұқсас әсер етеді және кейде опиоидты қабылдаудан бас тарту симптомдарын жеңілдету үшін қолданылады. Ауруларды бақылау және алдын алу орталықтары (CDC) тианептиннің "қоғамдық денсаулыққа қауіп төндіруі мүмкін" екеніне алаңдаушылық білдірді, АҚШ-тағы улануды бақылау орталықтарына келіп түсетін қоңыраулардың көбеюін атап өтті. АҚШ-та бұл бірнеше өнім атауымен сатылатын реттелмеген препарат және синтетикалық каннабиноидты рецептор агонисттерімен (SCRA) немесе басқа препараттармен қоспаланған деп табылған. Ресейде тианептин ("Coaxil" таңбасымен сатылады) бензодиазепиндер мен барбитураттардың көпшілігімен бірдей тізімдегі III кестедегі бақыланатын зат болып табылады.

The bioavailability of tianeptine is approximately 99%. In 2022 Tonix Pharmaceuticals received permission from the US FDA to conduct phase II clinical trials on tianeptine hemioxalate extended release tablets designed for once daily use. The project was discontinued in late 2023 because of disappointing results in clinical trials. Tianeptine has two active metabolites, MC5 (a pentanoic acid derivative of the parent compound) and MC3 (a propionic acid derivative). no activity data are provided and it was unclear whether these share tianeptine's unique pharmacological effects. More recent structure activity relationship studies have since been conducted, providing some further insight on μ opioid, δ opioid, and pharmacokinetic activity. Derivatives where the aromatic chlorine substituent is replaced by bromine, iodine or methylthio, and/or the heptanoic acid tail is varied in length or replaced with other groups such as 3 methoxypropyl, show similar or increased opioid receptor activity relative to tianeptine itself. Amineptine, the most closely related drug to have been widely studied, is a dopamine reuptake inhibitor with no significant effect on serotonin levels, nor opioid agonist activity. Tianeptinaline, analog of tianeptine, is a notable class I HDAC inhbitor. Phase I clinical trials were completed in Belgium and the United States in May and June 2009, respectively. An ongoing clinical trial, sponsored by the New York Psychiatric Institute, is examining tianeptine's use in treatment resistant depression. U. S. National Poison Data System data on tianeptine showed a nationwide increase in tianeptine exposure calls and calls related to abuse and misuse during 2014–2017. Between 1989 and 2004, in France 141 cases of recreational use were identified, correlating to an incidence of 1 to 3 cases per 1000 persons treated with tianeptine and 45 between 2006 and 2011. According to Servier, stopping of treatment with tianeptine is difficult, due to the possibility of withdrawal symptoms in a person. The severity of the withdrawal is dependent on the daily dose, with high doses being extremely difficult to quit. An official DEA statement states that the withdrawal symptoms in humans typically result in: agitation, nausea, vomiting, tachycardia, hypertension, diarrhea, tremor, and diaphoresis, similar to other opioid drugs. In 2007, according to French Health Products Safety Agency, tianeptine's manufacturer Servier agreed to modify the drug's label, following problems with dependency. Tianeptine has been intravenously injected by drug users in Russia. This method of administration reportedly causes an opioid like effect and is sometimes used in an attempt to lessen opioid withdrawal symptoms. The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) has expressed concern that tianeptine may be an "emerging public health risk", citing an increase in exposure related calls to poison control centers in the United States. In the US, it is an unregulated drug sold under several product names and has been found to be adulterated with synthetic cannabinoid receptor agonists (SCRAs) or other drugs. In Russia, tianeptine (sold under the brand name "Coaxil") is a schedule III controlled substance in the same list as the majority of benzodiazepines and barbiturates.

Америка Құрама Штаттары

Құрама Штаттарда тианептинді Есірткі құралдарын бақылау басқармасы (DEA) бақыланатын зат немесе оның аналогы деп қарастырмайды. Дегенмен, оны диеталық қоспалар мен тағамдарда пайдалану заңсыз. АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) 2024 жылдың қаңтарында тианептинді ойын-сауық мақсатында қолданудың қауіптілігі және жарияланбаған тианептин қосқан, сапасыз диеталық қоспалардың тудыратын тәуекелдері туралы ескерту жариялады. 2018 жылдың 6 сәуірінде Мичиган штаты АҚШ-та тианептин натрийін заңсыз деп таныған алғашқы штат болды, оны II тізілімдегі бақыланатын зат ретінде жіктеді. Тианептин натрийін тізілімге енгізу 2018 жылдың 4 шілдесінен күшіне енді. 2021 жылдың 15 наурызында Алабама штаты тианептинді II тізілімдегі бақыланатын зат ретінде жіктей отырып, заңсыз деп жариялады. 2022 жылдың 1 шілдесінде Теннесси штаты тианептинді заңсыз деп таныды және "тианептиннің кез келген тұзы, сульфаты, бос қышқылы немесе басқа да препараттары, сондай-ақ тианептинмен химиялық тұрғыдан бірдей немесе оған ұқсас кез келген тұз, сульфат, бос қышқыл, қосылыс, туынды, прекурсор немесе оның препараттары" деп қосып, оны II тізілімдегі бақыланатын зат ретінде жіктеді. 2022 жылдың 22 желтоқсанында Огайо штаты тианептинді I тізілімдегі бақыланатын зат ретінде жіктей отырып, заңсыз деп жариялады. Огайо губернаторы Майк ДеУайн химиялық заттың кең таралғандығын "бензин бекеттеріндегі героин" деп сипаттады. 2023 жылдың 23 наурызында Кентукки штаты губернатордың бұйрығымен тианептинді I тізілімдегі зат ретінде жіктей отырып, заңсыз деп жариялады. 2023 жылдың 20 қыркүйегінде Флорида штаты Флориданың бас прокуроры шығарған әкімшілік жарлықпен тианептинді I тізілімдегі зат ретінде жіктей отырып, заңсыз деп жариялады.