Тианептин: Атипичный антидепрессант с широким спектром действия

Введение

Атипичный антидепрессант

Тианептин обладает антидепрессантным и анксиолитическим действием при относительно небольшом количестве седативных, антихолинергических и сердечно-сосудистых побочных эффектов. Это может объяснять часть его антидепрессивного и анксиолитического действия; однако, считается, что тианептин также модулирует глутаматные рецепторы, что также может объяснять антидепрессивный/анксиолитический эффект тианептина. Тианептин был открыт и запатентован Французским обществом медицинских исследований в 1960-х годах. В настоящее время тианептин одобрен во Франции и производится и реализуется компанией Laboratories Servier SA; он также продается в ряде других европейских стран под торговым названием Coaxil, а также в Азии (включая Сингапур) и Латинской Америке под названиями Stablon и Tatinol, но недоступен в Австралии, Канаде, Новой Зеландии или Великобритании. В США это нерегулируемый препарат, продаваемый под различными названиями, и некоторые из этих продуктов были обнаружены с примесями других наркотических веществ.

Депрессия и тревога

Тианептин демонстрирует эффективность при лечении тяжелых депрессивных эпизодов (большого депрессивного расстройства), сопоставимую с амитриптилином, имипрамином и флуоксетином, но с существенно меньшим количеством побочных эффектов. Подобно многим антидепрессантам (включая бупропион, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, моклобемид и множество других), он также может оказывать положительное влияние на когнитивные функции у людей с когнитивными нарушениями, вызванными депрессией. Исследование 2005 года, проведенное в Египте, показало эффективность тианептина у мужчин, страдающих депрессией и эректильной дисфункцией. Тианептин оказался эффективным при депрессии, у пациентов с болезнью Паркинсона и посттравматическим стрессовым расстройством, при этом его безопасность и эффективность были сопоставимы с флуоксетином и моклобемидом.

Другие применения

Клиническое исследование, сравнивающее его эффективность и переносимость с амитриптилином при лечении синдрома раздраженного кишечника, показало, что тианептин был не менее эффективен, чем амитриптилин, и вызывал меньше выраженных побочных эффектов, таких как сухость во рту и запор. Сообщалось, что тианептин очень эффективен при астме. В августе 1998 года доктор Фуад Лечин и его коллеги из Института экспериментальной медицины Центрального университета Венесуэлы в Каракасе опубликовали результаты 52-недельного рандомизированного контролируемого исследования детей с астмой; у детей в группах, получавших тианептин, наблюдалось значительное снижение клинической оценки и улучшение функции легких. Тианептин также обладает противосудорожным и обезболивающим действием, и клиническое исследование в Испании, завершенное в январе 2007 года, показало, что тианептин эффективен в лечении боли, связанной с фибромиалгией. Показано, что тианептин эффективен при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности с минимальными побочными эффектами.

Побочные эффекты

По сравнению с другими трициклическими антидепрессантами, он вызывает значительно меньше сердечно-сосудистых, антихолинергических (таких как сухость во рту или запор), седативных и стимулирующих аппетит эффектов. Агонисты мю-опиоидных рецепторов иногда могут вызывать эйфорию, как и тианептин, изредка, в высоких дозах, значительно превышающих обычный терапевтический диапазон. Тианептин также может вызывать тяжелый синдром отмены после продолжительного применения в высоких дозах, что требует крайней осторожности.

Глютаматергическая, нейротрофическая и нейропластическая модуляция

Исследования показывают, что тианептин оказывает антидепрессивное действие через косвенное изменение и ингибирование активности глутаматных рецепторов (т. е. AMPA-рецепторов и NMDA-рецепторов) и высвобождение, что, в свою очередь, влияет на нейронную пластичность. Было обнаружено, что тианептин связывается с тем же аллостерическим местом на серотониновом транспортере (SERT), что и обычные ТЦА. Однако, в то время как обычные ТЦА ингибируют обратный захват серотонина SERT, тианептин, по-видимому, усиливает его. В этом смысле (−) энантиомер более активен, чем (+) энантиомер. Однако более поздние исследования показали, что длительное применение тианептина не вызывает каких-либо заметных изменений (ни увеличения, ни уменьшения) во внеклеточных уровнях серотонина у крыс. В любом случае, совокупные исследования предполагают, что прямое модулирование серотониновой системы вряд ли является механизмом действия, лежащим в основе антидепрессивных эффектов тианептина, и потенцирует ЦНС D2 и D3 рецепторы. Тианептин не имеет аффинности к транспортеру дофамина или дофаминовым рецепторам. является клеточным фактором транскрипции. Он связывается с определенными последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа на цАМФ (CRE), тем самым увеличивая или уменьшая транскрипцию генов. CREB играет хорошо документированную роль в нейронной пластичности и формировании долговременной памяти в мозге. Кокаин- и амфетамин-регулируемый транскрипт, также известный как CART, – это нейропептидный белок, который у человека кодируется геном CARTPT. CART, по-видимому, играет роль в вознаграждении, питании, стрессе и обладает функциональными свойствами эндогенного психостимулятора. Учитывая, что продукция CART регулируется CREB, можно предположить, что благодаря центральной роли тианептина в BDNF и нейронной пластичности, этот CREB может быть транскрипционным каскадом, посредством которого этот препарат усиливает мезолимбическое высвобождение дофамина. Исследования указывают на возможную противосудорожную (противоэпилептическую) и анальгетическую (обезболивающую) активность тианептина посредством нисходящей модуляции рецепторов аденозина A1 (поскольку эффекты могут быть экспериментально блокированы антагонистами этого рецептора).

Research suggests that tianeptine produces its antidepressant effects through indirect alteration and inhibition of glutamate receptor activity (i. e., AMPA receptors and NMDA receptors) and release of , in turn affecting neural plasticity. Tianeptine had been found to bind to the same allosteric site on the serotonin transporter (SERT) as conventional TCAs. However, whereas conventional TCAs inhibit serotonin reuptake by the SERT, tianeptine appeared to enhance it. The (−) enantiomer is more active in this sense than the (+) enantiomer. However, more recent studies found that long term administration of tianeptine does not elicit any marked alterations (neither increases nor decreases) in extracellular levels of serotonin in rats. In any case, the collective research suggests that direct modulation of the serotonin system is unlikely to be the mechanism of action underlying the antidepressant effects of tianeptine. and potentiates CNS D2 and D3 receptors. Tianeptine has no affinity for the dopamine transporter or the dopamine receptors. is a cellular transcription factor. It binds to certain DNA sequences called cAMP response elements (CRE), thereby increasing or decreasing the transcription of the genes. CREB has a well documented role in neuronal plasticity and long term memory formation in the brain. Cocaine and amphetamine regulated transcript, also known as CART, is a neuropeptide protein that in humans is encoded by the CARTPT gene. CART appears to have roles in reward, feeding, stress, and it has the functional properties of an endogenous psychostimulant. Taking into account that CART production is upregulated by CREB, it could be hypothesized that due to tianeptine's central role in BDNF and neuronal plasticity, this CREB may be the transcription cascade through which this drug enhances mesolimbic release of dopamine. Research indicates possible anticonvulsant (anti seizure) and analgesic (painkilling) activity of tianeptine via downstream modulation of adenosine A1 receptors (as the effects could be experimentally blocked by antagonists of this receptor).

Фармакокинетика

Биодоступность тианептина составляет приблизительно 99%. В 2022 году Tonix Pharmaceuticals получила разрешение от FDA США на проведение клинических испытаний фазы II таблеток тианептина гемиоксалата с пролонгированным высвобождением, предназначенных для однократного ежедневного применения. Проект был прекращен в конце 2023 года из-за неудовлетворительных результатов клинических испытаний. Тианептин имеет два активных метаболита: MC5 (производное пентановой кислоты исходного соединения) и MC3 (производное пропионовой кислоты). Данные об активности этих метаболитов не представлены, и не было ясно, обладают ли они уникальными фармакологическими эффектами, характерными для тианептина. Более поздние исследования структуры и активности позволили получить дополнительные сведения о μ-опиоидной, δ-опиоидной и фармакокинетической активности. Производные, в которых ароматический хлорзаместитель заменен бромом, йодом или метилтио, и/или гептановая кислотная цепь изменена по длине или заменена другими группами, такими как 3-метоксипропил, демонстрируют аналогичную или повышенную активность опиоидных рецепторов по сравнению с самим тианептином. Аминептин, наиболее близкий по структуре и широко изученный препарат, является ингибитором обратного захвата дофамина, не оказывающим значительного влияния на уровень серотонина и не проявляющим агонистической активности в отношении опиоидных рецепторов. Тианептиналин, аналог тианептина, является известным ингибитором HDAC класса I. Клинические испытания фазы I были завершены в Бельгии и США в мае и июне 2009 года соответственно. В настоящее время проводится клиническое исследование, спонсируемое Нью-Йоркским психиатрическим институтом, для оценки применения тианептина при лечении депрессии, устойчивой к терапии. Данные Национальной системы данных о случаях отравлений в США по тианептину показали общенациональный рост числа обращений, связанных с воздействием тианептина, а также с его злоупотреблением и неправильным использованием в период с 2014 по 2017 год. В период с 1989 по 2004 год во Франции было зарегистрировано 141 случай рекреационного употребления, что соответствует частоте от 1 до 3 случаев на 1000 пациентов, получавших тианептин, и 45 случаев в период с 2006 по 2011 год. По информации компании Servier, прекращение лечения тианептином может быть затруднено из-за возможности развития синдрома отмены. Тяжесть синдрома отмены зависит от суточной дозы, при этом высокие дозы особенно трудно прекратить принимать. В официальном заявлении DEA указано, что синдром отмены у людей обычно проявляется в виде: возбуждения, тошноты, рвоты, тахикардии, гипертензии, диареи, тремора и потливости, что сходно с симптомами, наблюдаемыми при отмене других опиоидных препаратов. В 2007 году, согласно данным Французского агентства по безопасности медицинских изделий, производитель тианептина, компания Servier, согласилась изменить инструкцию к препарату в связи с проблемами, связанными с развитием зависимости. В России сообщалось о случаях внутривенного введения тианептина наркозависимыми лицами. По имеющимся данным, этот способ введения вызывает опиоидоподобный эффект и иногда используется в попытке облегчить симптомы опиоидной абстиненции. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выразили обеспокоенность тем, что тианептин может представлять собой "возникающую угрозу для общественного здравоохранения", ссылаясь на увеличение числа обращений в токсикологические центры в Соединенных Штатах, связанных с воздействием этого вещества. В США тианептин является нерегулируемым препаратом, продаваемым под различными торговыми названиями, и в некоторых случаях был обнаружен с примесями синтетических агонистов каннабиноидных рецепторов (SCRA) или других лекарственных средств. В России тианептин (продается под торговой маркой "Коаксил") отнесен к списку III контролируемых веществ, наряду с большинством бензодиазепинов и барбитуратов.

The bioavailability of tianeptine is approximately 99%. In 2022 Tonix Pharmaceuticals received permission from the US FDA to conduct phase II clinical trials on tianeptine hemioxalate extended release tablets designed for once daily use. The project was discontinued in late 2023 because of disappointing results in clinical trials. Tianeptine has two active metabolites, MC5 (a pentanoic acid derivative of the parent compound) and MC3 (a propionic acid derivative). no activity data are provided and it was unclear whether these share tianeptine's unique pharmacological effects. More recent structure activity relationship studies have since been conducted, providing some further insight on μ opioid, δ opioid, and pharmacokinetic activity. Derivatives where the aromatic chlorine substituent is replaced by bromine, iodine or methylthio, and/or the heptanoic acid tail is varied in length or replaced with other groups such as 3 methoxypropyl, show similar or increased opioid receptor activity relative to tianeptine itself. Amineptine, the most closely related drug to have been widely studied, is a dopamine reuptake inhibitor with no significant effect on serotonin levels, nor opioid agonist activity. Tianeptinaline, analog of tianeptine, is a notable class I HDAC inhbitor. Phase I clinical trials were completed in Belgium and the United States in May and June 2009, respectively. An ongoing clinical trial, sponsored by the New York Psychiatric Institute, is examining tianeptine's use in treatment resistant depression. U. S. National Poison Data System data on tianeptine showed a nationwide increase in tianeptine exposure calls and calls related to abuse and misuse during 2014–2017. Between 1989 and 2004, in France 141 cases of recreational use were identified, correlating to an incidence of 1 to 3 cases per 1000 persons treated with tianeptine and 45 between 2006 and 2011. According to Servier, stopping of treatment with tianeptine is difficult, due to the possibility of withdrawal symptoms in a person. The severity of the withdrawal is dependent on the daily dose, with high doses being extremely difficult to quit. An official DEA statement states that the withdrawal symptoms in humans typically result in: agitation, nausea, vomiting, tachycardia, hypertension, diarrhea, tremor, and diaphoresis, similar to other opioid drugs. In 2007, according to French Health Products Safety Agency, tianeptine's manufacturer Servier agreed to modify the drug's label, following problems with dependency. Tianeptine has been intravenously injected by drug users in Russia. This method of administration reportedly causes an opioid like effect and is sometimes used in an attempt to lessen opioid withdrawal symptoms. The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) has expressed concern that tianeptine may be an "emerging public health risk", citing an increase in exposure related calls to poison control centers in the United States. In the US, it is an unregulated drug sold under several product names and has been found to be adulterated with synthetic cannabinoid receptor agonists (SCRAs) or other drugs. In Russia, tianeptine (sold under the brand name "Coaxil") is a schedule III controlled substance in the same list as the majority of benzodiazepines and barbiturates.

Соединенные Штаты

В Соединенных Штатах тианептин не рассматривается Управлением по борьбе с наркотиками как контролируемое вещество или его аналог. Однако его использование в диетических добавках и продуктах питания незаконно. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. FDA) выпустило предупреждения, вплоть до января 2024 года, об опасностях, связанных с немедицинским использованием тианептина, и рисках, связанных с фальсифицированными диетическими добавками, содержащими недекларированный тианептин. 6 апреля 2018 года штат Мичиган стал первым штатом США, запретившим тианептин натрия, отнеся его к веществам I расписания. Вступление в силу запрета на тианептин натрия произошло 4 июля 2018 года. 15 марта 2021 года штат Алабама запретил тианептин, отнеся его к веществам II расписания. 1 июля 2022 года штат Теннесси запретил тианептин, добавив в список запрещенных "любую соль, сульфат, свободную кислоту или другую форму тианептина, а также любую соль, сульфат, свободную кислоту, соединение, производное, предшественник или препарат, который по своей химической структуре существенно эквивалентен или идентичен тианептину", отнеся его к веществам II расписания. 22 декабря 2022 года штат Огайо запретил тианептин, отнеся его к веществам I расписания, при этом губернатор Огайо Майк ДеУайн назвал широкую доступность этого химического вещества "героином с заправок". 23 марта 2023 года штат Кентукки запретил тианептин, отнеся его к веществам I списка по распоряжению губернатора Кентукки. 20 сентября 2023 года штат Флорида запретил тианептин, отнеся его к веществам I списка посредством административного указа, изданного генеральным прокурором Флориды.