Кіріспе
Генетикалық бұзылыстар, қайталанатын нуклеотидтер санының артуынан туындайды
In genetics, trinucleotide repeat disorders, a subset of microsatellite expansion diseases (also known as repeat expansion disorders), are a set of over 30 genetic disorders caused by trinucleotide repeat expansion, a kind of mutation in which repeats of three nucleotides (trinucleotide repeats) increase in copy numbers until they cross a threshold above which they cause developmental, neurological or neuromuscular disorders. Depending on its location, the unstable trinucleotide repeat may cause defects in a protein encoded by a gene; change the regulation of gene expression; produce a toxic RNA, or lead to production of a toxic protein. The discovery that trinucleotide repeats could expand during intergenerational transmission and could cause disease was the first evidence that not all disease causing mutations are stably transmitted from parent to offspring. Many regions of the genome (exons, introns, intergenic regions) normally contain trinucleotide sequences, or repeated sequences of one particular nucleotide, or sequences of 2, 4, 5 or 6 nucleotides. Such repetitive sequences occur at a low level that can be regarded as "normal". Sometimes, a person may have more than the usual number of copies of a repeat sequence associated with a gene, but not enough to alter the function of that gene. These individuals are referred to as "premutation carriers". The frequency of carriers worldwide appears to be 1 in 340 individuals. Some carriers, during the formation of eggs or sperm, may give rise to higher levels of repetition of the repeat they carry. The higher level may then be at a "mutation" level and cause symptoms in their offspring. Three categories of trinucleotide repeat disorders and related microsatellite (4, 5, or 6 repeats) disorders are described by Boivin and Charlet Berguerand. causing reduced expression of the associated encoded protein. These authors cite evidence that the age at which an individual begins to experience symptoms, as well as the severity of disease, is determined both by the size of the repeat and the epigenetic state within the repeat and around the repeat. There is often increased methylation at CpG islands near the repeat region, resulting in a closed chromatin state, causing gene downregulation. ||AR || 4 34 || 35 72
|
| SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) ||ATXN1 || 6 35 || 49 88
|
| SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) || ATXN2 || 14 32 || 33 77
|
| SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado Joseph disease) || ATXN3 || 12 40 || 55 86
|
|SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) ||CACNA1A || 4 18 || 21 30
|
| SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) || ATXN7 || 7 17 || 38 120
|
| SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17) ||TBP|| 25 42 || 47 63
|}
Генетикада тринуклеотидтік қайталану бұзылыстары, микросателлиттердің кеңеюі ауруларының (кейде қайталану аурулары деп те аталады) кіші тобы болып табылады. Бұл тринуклеотидтік қайталанудың кеңеюінен туындаған 30-дан астам генетикалық бұзылыстардың жиынтығы, онда үш нуклеотидтің қайталануы (тринуклеотидтік қайталанулар) көшірме санының артуы даму, неврологиялық немесе нейромышекалық бұзылыстарға апарып соқтыратын шекті деңгейден асады. Тринуклеотидтік қайталанудың орналасуына байланысты, тұрақсыз тринуклеотидтік қайталану геннің кодтаған белгісіздігінде ақауларға себеп болуы мүмкін; ген экспрессиясының реттелуін өзгертуі мүмкін; уытты РНК-ны өндіруі мүмкін немесе уытты белок өндірісіне әкелуі мүмкін. Тринуклеотидтік қайталанулар ұрпақтан-ұрпаққа берілу кезінде кеңейе алады және ауруға себеп бола алады деген жаңалық, барлық ауру тудыратын мутациялар ата-анадан балаға тұрақты берілмейтініне алғашқы дәлел болды. Геномның көптеген аймақтарында (экзондар, интрондар, интергендік аймақтар) тринуклеотидтік тізбектер, бір нуклеотидтің қайталану тізбектері немесе 2, 4, 5 немесе 6 нуклеотидтің тізбектері кездеседі. Мұндай қайталама тізбектер «қалыпты» деп саналарлық төмен деңгейде болады. Кейде адамда генмен байланысты қайталану тізбектерінің қалыптыдан көп көшірмелері болуы мүмкін, бірақ бұл геннің функциясын өзгертуге жеткіліксіз. Мұндай адамдар «премутация тасымалдаушылары» деп аталады. Әлем бойынша тасымалдаушылардың саны шамамен 340 адамға 1 адамды құрайды. Кейбір тасымалдаушылар, жұмыртқа жасушалары немесе сперматозоидтар пайда болған кезде, олар тасымалдайтын қайталанудың жоғары деңгейін тудыруы мүмкін. Бұл жоғары деңгей «мутация» деңгейіне жете алады және олардың балаларында симптомдарға себеп болуы мүмкін. Бойвин мен Шарле Бергюран тринуклеотидтік қайталану бұзылыстарының және олармен байланысты микросателлиттердің (4, 5 немесе 6 қайталану) үш санатын сипаттады, бұл байланысты кодталған белоктың экспрессиясын төмендетуге әкеледі. Бұл авторлар, адамның симптомдарды сезінуі басталатын жасы, сондай-ақ аурудың ауырлығы қайталанудың мөлшерімен және қайталанудың ішіндегі және оның айналасындағы эпигенетикалық жағдаймен анықталатынына дәлел келтіреді. Қайталану аймағына жақын орналасқан CpG аралдарында метилирлеудің жоғарылауы жиі кездеседі, нәтижесінде хроматин жабық күйге енеді, бұл геннің төмендеуіне әкеледі.
In genetics, trinucleotide repeat disorders, a subset of microsatellite expansion diseases (also known as repeat expansion disorders), are a set of over 30 genetic disorders caused by trinucleotide repeat expansion, a kind of mutation in which repeats of three nucleotides (trinucleotide repeats) increase in copy numbers until they cross a threshold above which they cause developmental, neurological or neuromuscular disorders. Depending on its location, the unstable trinucleotide repeat may cause defects in a protein encoded by a gene; change the regulation of gene expression; produce a toxic RNA, or lead to production of a toxic protein. The discovery that trinucleotide repeats could expand during intergenerational transmission and could cause disease was the first evidence that not all disease causing mutations are stably transmitted from parent to offspring. Many regions of the genome (exons, introns, intergenic regions) normally contain trinucleotide sequences, or repeated sequences of one particular nucleotide, or sequences of 2, 4, 5 or 6 nucleotides. Such repetitive sequences occur at a low level that can be regarded as "normal". Sometimes, a person may have more than the usual number of copies of a repeat sequence associated with a gene, but not enough to alter the function of that gene. These individuals are referred to as "premutation carriers". The frequency of carriers worldwide appears to be 1 in 340 individuals. Some carriers, during the formation of eggs or sperm, may give rise to higher levels of repetition of the repeat they carry. The higher level may then be at a "mutation" level and cause symptoms in their offspring. Three categories of trinucleotide repeat disorders and related microsatellite (4, 5, or 6 repeats) disorders are described by Boivin and Charlet Berguerand. causing reduced expression of the associated encoded protein. These authors cite evidence that the age at which an individual begins to experience symptoms, as well as the severity of disease, is determined both by the size of the repeat and the epigenetic state within the repeat and around the repeat. There is often increased methylation at CpG islands near the repeat region, resulting in a closed chromatin state, causing gene downregulation. ||AR || 4 34 || 35 72
|
| SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) ||ATXN1 || 6 35 || 49 88
|
| SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) || ATXN2 || 14 32 || 33 77
|
| SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado Joseph disease) || ATXN3 || 12 40 || 55 86
|
|SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) ||CACNA1A || 4 18 || 21 30
|
| SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) || ATXN7 || 7 17 || 38 120
|
| SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17) ||TBP|| 25 42 || 47 63
|}
| SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) | ATXN1 | 6-35 | 49-88 |
| SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) | ATXN2 | 14-32 | 33-77 |
| SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 немесе Machado Joseph ауруы) | ATXN3 | 12-40 | 55-86 |
| SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) | CACNA1A | 4-18 | 21-30 |
| SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) | ATXN7 | 7-17 | 38-120 |
| SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17) | TBP | 25-42 | 47-63 |
In genetics, trinucleotide repeat disorders, a subset of microsatellite expansion diseases (also known as repeat expansion disorders), are a set of over 30 genetic disorders caused by trinucleotide repeat expansion, a kind of mutation in which repeats of three nucleotides (trinucleotide repeats) increase in copy numbers until they cross a threshold above which they cause developmental, neurological or neuromuscular disorders. Depending on its location, the unstable trinucleotide repeat may cause defects in a protein encoded by a gene; change the regulation of gene expression; produce a toxic RNA, or lead to production of a toxic protein. The discovery that trinucleotide repeats could expand during intergenerational transmission and could cause disease was the first evidence that not all disease causing mutations are stably transmitted from parent to offspring. Many regions of the genome (exons, introns, intergenic regions) normally contain trinucleotide sequences, or repeated sequences of one particular nucleotide, or sequences of 2, 4, 5 or 6 nucleotides. Such repetitive sequences occur at a low level that can be regarded as "normal". Sometimes, a person may have more than the usual number of copies of a repeat sequence associated with a gene, but not enough to alter the function of that gene. These individuals are referred to as "premutation carriers". The frequency of carriers worldwide appears to be 1 in 340 individuals. Some carriers, during the formation of eggs or sperm, may give rise to higher levels of repetition of the repeat they carry. The higher level may then be at a "mutation" level and cause symptoms in their offspring. Three categories of trinucleotide repeat disorders and related microsatellite (4, 5, or 6 repeats) disorders are described by Boivin and Charlet Berguerand. causing reduced expression of the associated encoded protein. These authors cite evidence that the age at which an individual begins to experience symptoms, as well as the severity of disease, is determined both by the size of the repeat and the epigenetic state within the repeat and around the repeat. There is often increased methylation at CpG islands near the repeat region, resulting in a closed chromatin state, causing gene downregulation. ||AR || 4 34 || 35 72
|
| SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) ||ATXN1 || 6 35 || 49 88
|
| SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) || ATXN2 || 14 32 || 33 77
|
| SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado Joseph disease) || ATXN3 || 12 40 || 55 86
|
|SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) ||CACNA1A || 4 18 || 21 30
|
| SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) || ATXN7 || 7 17 || 38 120
|
| SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17) ||TBP|| 25 42 || 47 63
|}
Симптомдар мен белгілер
2017 жылы CAG қайталануларының санының артуынан он неврологиялық және нейромискулярлық ауру туындағаны белгілі болды. Бұл аурулардың қайталанатын кодоны (CAG) және кейбір белгілері ортақ болғанымен, қайталанулар әр түрлі, байланысты емес гендерде кездеседі. SCA12-дегі PPP2R2B-нің 5' UTR-дегі CAG қайталау кеңейтуін қоспағанда, кеңейтілген CAG қайталаулары глютамин қалдықтарының үзіліссіз тізбегіне аударылады, ол polyQ трактын құрайды, ал polyQ ақуыздарының жинақталуы ubiquitin proteasome жүйесі сияқты маңызды жасушалық функцияларды зақымдайды. PolyQ ауруларының жалпы белгісі – жүйке жасушаларының прогрессивті дегенерациясы, көбінесе адамдарда өмірдің кейінгі кезеңдерінде байқалады. Дегенмен, әртүрлі polyQ құрамындағы ақуыздар әртүрлі нейрондардың топтарын зақымдап, әртүрлі симптомдарға алып келеді. PolyQ емес аурулар немесе кодтамайтын тринуклеотидті қайталану бұзылыстары ешқандай ерекше белгілерге ие емес және PolyQ ауруларынан өзгеше. Кейбір ауруларда, мысалы, Х-фрагильді синдромда, патология зардап шеккен ген кодтайтын ақуыздың қалыпты функциясының жоқтығынан туындайды. Басқа жағдайларда, мысалы, 1-типті миотоникалық дистрофияда, патология протеин экспрессиясының немесе зардап шеккен ген экспрессиясы арқылы өндірілетін хабаршы РНК-ның өзгерістері арқылы өзгертілген функциясынан пайда болады.
Механизм
Үштік кеңейу ДНК репликациясы немесе ДНК жөндеу синтезі кезіндегі қателіктерден туындайды. Бір-біріне ұқсас тандемдік қайталанулардың тізбегі болғандықтан, екі ДНК тарамшасы арасында негіздердің жұптасуы тізбек бойында бірнеше жерде жүзеге асуы мүмкін. Бұл ДНК репликациясы немесе ДНК жөндеу синтезі кезінде "ілмек" құрылымдарының пайда болуына алып келуі мүмкін. Осының салдарынан қайталама тізбек бірнеше рет көшіріліп, қайталану саны артуы мүмкін. Гибридті РНК:ДНК аралықтарына қатысты қосымша механизмдер де ұсынылған.