Введение
Генетические нарушения, вызванные увеличением числа повторяющихся нуклеотидов
In genetics, trinucleotide repeat disorders, a subset of microsatellite expansion diseases (also known as repeat expansion disorders), are a set of over 30 genetic disorders caused by trinucleotide repeat expansion, a kind of mutation in which repeats of three nucleotides (trinucleotide repeats) increase in copy numbers until they cross a threshold above which they cause developmental, neurological or neuromuscular disorders. Depending on its location, the unstable trinucleotide repeat may cause defects in a protein encoded by a gene; change the regulation of gene expression; produce a toxic RNA, or lead to production of a toxic protein. The discovery that trinucleotide repeats could expand during intergenerational transmission and could cause disease was the first evidence that not all disease causing mutations are stably transmitted from parent to offspring. Many regions of the genome (exons, introns, intergenic regions) normally contain trinucleotide sequences, or repeated sequences of one particular nucleotide, or sequences of 2, 4, 5 or 6 nucleotides. Such repetitive sequences occur at a low level that can be regarded as "normal". Sometimes, a person may have more than the usual number of copies of a repeat sequence associated with a gene, but not enough to alter the function of that gene. These individuals are referred to as "premutation carriers". The frequency of carriers worldwide appears to be 1 in 340 individuals. Some carriers, during the formation of eggs or sperm, may give rise to higher levels of repetition of the repeat they carry. The higher level may then be at a "mutation" level and cause symptoms in their offspring. Three categories of trinucleotide repeat disorders and related microsatellite (4, 5, or 6 repeats) disorders are described by Boivin and Charlet Berguerand. causing reduced expression of the associated encoded protein. These authors cite evidence that the age at which an individual begins to experience symptoms, as well as the severity of disease, is determined both by the size of the repeat and the epigenetic state within the repeat and around the repeat. There is often increased methylation at CpG islands near the repeat region, resulting in a closed chromatin state, causing gene downregulation. ||AR || 4 34 || 35 72
|
| SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) ||ATXN1 || 6 35 || 49 88
|
| SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) || ATXN2 || 14 32 || 33 77
|
| SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado Joseph disease) || ATXN3 || 12 40 || 55 86
|
|SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) ||CACNA1A || 4 18 || 21 30
|
| SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) || ATXN7 || 7 17 || 38 120
|
| SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17) ||TBP|| 25 42 || 47 63
|}
В генетике тринуклеотидные повторные нарушения, подмножество заболеваний, связанных с расширением микросателлитов (также известных как нарушения, вызванные расширением повторов), представляют собой группу из более чем 30 генетических заболеваний, вызванных расширением тринуклеотидных повторов – видом мутации, при котором число копий повторяющихся трех нуклеотидов (тринуклеотидных повторов) увеличивается до тех пор, пока не будет превышен порог, выше которого развиваются нарушения развития, неврологические или нейромышечные расстройства. В зависимости от своего местоположения, нестабильный тринуклеотидный повтор может вызывать дефекты в белке, кодируемом геном; изменять регуляцию экспрессии генов; продуцировать токсичную РНК или приводить к образованию токсичного белка. Открытие того, что тринуклеотидные повторы могут расширяться при межпоколенческой передаче и вызывать заболевания, стало первым доказательством того, что не все мутации, вызывающие заболевания, стабильно передаются от родителей к потомству. Многие области генома (экзоны, интроны, межгенные области) обычно содержат тринуклеотидные последовательности или повторяющиеся последовательности из одного конкретного нуклеотида, или последовательности из 2, 4, 5 или 6 нуклеотидов. Такие повторяющиеся последовательности встречаются на низком уровне, который можно считать "нормальным". Иногда у человека может быть больше обычного числа копий повторяющейся последовательности, связанной с геном, но недостаточно для изменения функции этого гена. Такие люди называются "носителями премутации". Распространенность носителей во всем мире, по-видимому, составляет 1 случай на 340 человек. Некоторые носители, в процессе образования яйцеклеток или сперматозоидов, могут давать более высокий уровень повторения, который они несут. Этот более высокий уровень может соответствовать уровню "мутации" и вызывать симптомы у их потомства. Бовуан и Шарле Бергюран описывают три категории тринуклеотидных повторных нарушений и связанных с ними микросателлитных (4, 5 или 6 повторов) нарушений, вызывающих снижение экспрессии соответствующего кодируемого белка. Эти авторы приводят доказательства того, что возраст, в котором у человека начинаются симптомы, а также тяжесть заболевания, определяются как размером повтора, так и эпигенетическим состоянием внутри и вокруг повтора. Часто наблюдается повышенное метилирование в CpG-островках вблизи повторяющейся области, что приводит к закрытому состоянию хроматина и подавлению экспрессии генов.
In genetics, trinucleotide repeat disorders, a subset of microsatellite expansion diseases (also known as repeat expansion disorders), are a set of over 30 genetic disorders caused by trinucleotide repeat expansion, a kind of mutation in which repeats of three nucleotides (trinucleotide repeats) increase in copy numbers until they cross a threshold above which they cause developmental, neurological or neuromuscular disorders. Depending on its location, the unstable trinucleotide repeat may cause defects in a protein encoded by a gene; change the regulation of gene expression; produce a toxic RNA, or lead to production of a toxic protein. The discovery that trinucleotide repeats could expand during intergenerational transmission and could cause disease was the first evidence that not all disease causing mutations are stably transmitted from parent to offspring. Many regions of the genome (exons, introns, intergenic regions) normally contain trinucleotide sequences, or repeated sequences of one particular nucleotide, or sequences of 2, 4, 5 or 6 nucleotides. Such repetitive sequences occur at a low level that can be regarded as "normal". Sometimes, a person may have more than the usual number of copies of a repeat sequence associated with a gene, but not enough to alter the function of that gene. These individuals are referred to as "premutation carriers". The frequency of carriers worldwide appears to be 1 in 340 individuals. Some carriers, during the formation of eggs or sperm, may give rise to higher levels of repetition of the repeat they carry. The higher level may then be at a "mutation" level and cause symptoms in their offspring. Three categories of trinucleotide repeat disorders and related microsatellite (4, 5, or 6 repeats) disorders are described by Boivin and Charlet Berguerand. causing reduced expression of the associated encoded protein. These authors cite evidence that the age at which an individual begins to experience symptoms, as well as the severity of disease, is determined both by the size of the repeat and the epigenetic state within the repeat and around the repeat. There is often increased methylation at CpG islands near the repeat region, resulting in a closed chromatin state, causing gene downregulation. ||AR || 4 34 || 35 72
|
| SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) ||ATXN1 || 6 35 || 49 88
|
| SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) || ATXN2 || 14 32 || 33 77
|
| SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado Joseph disease) || ATXN3 || 12 40 || 55 86
|
|SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) ||CACNA1A || 4 18 || 21 30
|
| SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) || ATXN7 || 7 17 || 38 120
|
| SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17) ||TBP|| 25 42 || 47 63
|}
| SCA1 (Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа) | ATXN1 | 6-35 | 49-88 |
| SCA2 (Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа) | ATXN2 | 14-32 | 33-77 |
| SCA3 (Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа или болезнь Машадо-Жозефа) | ATXN3 | 12-40 | 55-86 |
| SCA6 (Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа) | CACNA1A | 4-18 | 21-30 |
| SCA7 (Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа) | ATXN7 | 7-17 | 38-120 |
| SCA17 (Спиноцеребеллярная атаксия 17 типа) | TBP | 25-42 | 47-63 |
In genetics, trinucleotide repeat disorders, a subset of microsatellite expansion diseases (also known as repeat expansion disorders), are a set of over 30 genetic disorders caused by trinucleotide repeat expansion, a kind of mutation in which repeats of three nucleotides (trinucleotide repeats) increase in copy numbers until they cross a threshold above which they cause developmental, neurological or neuromuscular disorders. Depending on its location, the unstable trinucleotide repeat may cause defects in a protein encoded by a gene; change the regulation of gene expression; produce a toxic RNA, or lead to production of a toxic protein. The discovery that trinucleotide repeats could expand during intergenerational transmission and could cause disease was the first evidence that not all disease causing mutations are stably transmitted from parent to offspring. Many regions of the genome (exons, introns, intergenic regions) normally contain trinucleotide sequences, or repeated sequences of one particular nucleotide, or sequences of 2, 4, 5 or 6 nucleotides. Such repetitive sequences occur at a low level that can be regarded as "normal". Sometimes, a person may have more than the usual number of copies of a repeat sequence associated with a gene, but not enough to alter the function of that gene. These individuals are referred to as "premutation carriers". The frequency of carriers worldwide appears to be 1 in 340 individuals. Some carriers, during the formation of eggs or sperm, may give rise to higher levels of repetition of the repeat they carry. The higher level may then be at a "mutation" level and cause symptoms in their offspring. Three categories of trinucleotide repeat disorders and related microsatellite (4, 5, or 6 repeats) disorders are described by Boivin and Charlet Berguerand. causing reduced expression of the associated encoded protein. These authors cite evidence that the age at which an individual begins to experience symptoms, as well as the severity of disease, is determined both by the size of the repeat and the epigenetic state within the repeat and around the repeat. There is often increased methylation at CpG islands near the repeat region, resulting in a closed chromatin state, causing gene downregulation. ||AR || 4 34 || 35 72
|
| SCA1 (Spinocerebellar ataxia Type 1) ||ATXN1 || 6 35 || 49 88
|
| SCA2 (Spinocerebellar ataxia Type 2) || ATXN2 || 14 32 || 33 77
|
| SCA3 (Spinocerebellar ataxia Type 3 or Machado Joseph disease) || ATXN3 || 12 40 || 55 86
|
|SCA6 (Spinocerebellar ataxia Type 6) ||CACNA1A || 4 18 || 21 30
|
| SCA7 (Spinocerebellar ataxia Type 7) || ATXN7 || 7 17 || 38 120
|
| SCA17 (Spinocerebellar ataxia Type 17) ||TBP|| 25 42 || 47 63
|}
Симптомы и признаки
К 2017 году было известно, что десять неврологических и нейромускульных расстройств вызываются увеличением числа CAG-повторов. Хотя эти заболевания имеют общий повторяющийся кодон (CAG) и некоторые общие симптомы, эти повторы встречаются в различных, не связанных генах. За исключением расширения CAG-повторов в 5'-UTR гена PPP2R2B при SCA12, расширенные CAG-повторы транслируются в непрерывную последовательность остатков глутамина, формируя полиQ-тракт, и накопление полиQ-белков повреждает ключевые клеточные функции, такие как убиквитин-протеасомная система. Распространенным симптомом полиQ-заболеваний является прогрессирующая дегенерация нервных клеток, обычно проявляющаяся у людей в более позднем возрасте. Однако различные белки, содержащие полиQ, повреждают разные группы нейронов, что приводит к различным симптомам. Заболевания, не связанные с полиQ, или тринуклеотидные повторные нарушения, не имеющие кодирующей последовательности, не имеют специфических общих симптомов и отличаются от полиQ-заболеваний. В некоторых из этих заболеваний, таких как синдром хрупкой Х-хромосомы, патология вызвана отсутствием нормальной функции белка, кодируемого пораженным геном. В других, таких как миотоническая дистрофия 1 типа, патология вызвана изменением экспрессии или функции белка, опосредованным изменениями в мРНК, производимой при экспрессии пораженного гена.
Механизм
Расширение триплетов происходит из-за проскальзывания во время репликации ДНК или синтеза при репарации ДНК. Поскольку тандемные повторы имеют идентичную последовательность, спаривание оснований между двумя цепями ДНК может происходить в нескольких местах вдоль последовательности. Это может приводить к образованию петлевых структур во время репликации ДНК или синтеза при репарации ДНК. В результате повторяющаяся последовательность может копироваться многократно, увеличивая число повторов. Также были предложены дополнительные механизмы, включающие гибридные промежуточные соединения РНК и ДНК.