Пергексилин: метаболизмі, әсері және қолданылуының ерекшеліктері
Perhexiline
Пергексилин (Pexsig) – антиангинальный препарат, используемый в Австралии и Новой Зеландии. Улучшает метаболизм сердца, но имеет узкий терапевтический индекс.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Перхексилин (Pexsig) – негізінен Австралия мен Жаңа Зеландияда қолданылатын алдын алуға арналған антиангинальді препарат. Перхексилин митохондриялық карнитин пальмитоилтрансфераза 1-ді тежеу арқылы әрекет ететіні болжанады. Бұл миокард метаболизмін май қышқылдарынан глюкозаға қабылдауға өзгертеді, нәтижесінде бірдей О2 тұтыну үшін АТФ өндірісі артады және миокардтың тиімділігі жоғарылайды. Оның клиникалық қолданылуы тар терапевтік индексімен және жоғары интер- және интраиндивидуалды фармакокинетикалық өзгергіштігімен шектелген. Көптеген елдерде нашар метаболизмдейтін (ПМ) адамдарға тигізетін жағымсыз әсерлеріне байланысты қолдануға тыйым салынды. Препарат ангинаға басқа емдер тиімсіз болған немесе қарсы көрсетімдері бар пациенттер үшін қайтадан қолданысқа енгізілді.
Perhexiline (Pexsig) is a prophylactic antianginal agent used primarily in Australia and New Zealand. Perhexiline is thought to act by inhibiting mitochondrial carnitine palmitoyltransferase 1. This shifts myocardial metabolism from fatty acid to glucose utilisation which results in increased ATP production for the same O2 consumption and consequently increases myocardial efficiency. Its clinical use has been limited by its narrow therapeutic index and high inter and intra individual pharmacokinetic variability. It was outlawed in many countries due to its adverse effects on poor metabolisers (PM). The product has been reintroduced for patients who have contraindications, or have not responded to other treatments for angina.
Перхексилиннің метаболизмі
Адамдарда пемхиксилиннің басты метаболизмі микросомальдық CYP2D6 ферменті арқылы гидроксилдену жолымен жүзеге асады. Пемхиксилиннің екі негізгі метаболиті – гидроксипергексилиннің цис және транс изомерлері. CYP2D6 ферментінің жеткіліксіз болуы пемхиксилин метаболизмінің қанығуға бейім процесс екенін көрсетеді.
The major route of perhexiline metabolism in humans is hydroxylation by microsomal CYP2D6. The two main metabolites of perhexiline are the cis and trans isomers of hydroxyperhexiline. The limited availability of CYP2D6 means perhexiline metabolism is a saturable process.
Метаболизмді нашарлатушылар
Қауказоидтардың 7–10% CYP2D6 гені бойынша нашар метаболизмге (ЖМ) ие деп есептеледі. Көптеген ЖМ-дер CYP2D6 локусындағы автосомалық рецессивті полиморфизмге байланысты, бұл кем дегенде 25 түрлі дәрі-дәрмектің метаболизмін күрт нашарлатады. ЖМ-ге әкелуі мүмкін жүздеген полиморфизмдер бар деп саналады, олардың кейбіреулері CYP2D6 функциясының жеткіліксіздігіне, ал басқалары CYP2D6-нің жоқтығына себеп болады.
It is estimated that 7–10% of Caucasians are CYP2D6 poor metabolisers (PMs). Most PMs have an autosomal recessive polymorphism in the CYP2D6 locus which results in the severely compromised metabolism of at least 25 drugs. It is believed that there are hundreds of potential polymorphism which will result in a PM, some result in functionally deficient CYP2D6, while others cause the absence of CYP2D6.
Гидроксиперхексилин мен перхексилиннің арақатынасы
Cis гидроксипергексилин клиренсінің басты анықтамасы болып табылады және Cis гидроксипергексилин клиренсінде жеке адамдар арасында айтарлықтай аз өзгерістер байқалады; сондықтан Cis гидроксипергексилин/пергексилин концентрациясының қатынасы жеке пациенттерді антиангинальдік препарат – пергексилинмен емдеуді оңтайландыруға көмектесуі мүмкін. Перифериялық нейропатияның белгілеріне әлсіздік немесе сезімнің жоғалтылуы, қолдарда, аяқтарда, қақпақтарда және аяқ-қолдардағы ауырулар жатады. Гистологиялық зерттеулер фосфолипоидоздың дамуын көрсетеді, гепатоциттерде, Шванн жасушаларында және басқа тіндерде қабыршақты инклюзиялар табылады, бұл перифериялық нейропатияның себебін анықтауға мүмкіндік береді. Перифериялық нейропатия көбінесе, бірақ әрқашан да тұрақты емес. Пергексилиннің уыттылығын жоюдың ең оңай жолы – препаратты қолдануды тоқтату және плазмадағы концентрацияның төмендеуіне мүмкіндік беру; концентрация қажетті деңгейге жеткеннен кейін емдеуді төмен дозада қайта бастау. Көптеген пациенттерге аптасына 50 мг-дан аспайтын пергексилин дозасы тағайындалуы керек.
Cis hydroxyperhexiline is the primary determinant of perhexiline clearance and there is relatively little interindividual variability in the clearance of Cis hydroxyperhexiline; therefore, the Cis hydroxyperhexiline/perhexiline concentration ratio may be useful for optimizing individual patient treatment with the antianginal agent perhexiline. The symptoms of peripheral neuropathy include weakness or sensory loss and pain in the arms, hand, legs, and feet. Histological investigations indicate the development of phospholipoidosis, with scaly inclusions in hepatocytes, Schwann cells and other tissues which could point to the cause of peripheral neuropathy. The peripheral neuropathy is often but not always permanent. The simplest way to rectify the problem of perhexiline toxicity is to stop administering the drug and allowing the plasma concentration to fall; once the concentration has reached the desired level resume the treatment at a lower dose. Most PMs should receive doses of no more than 50mg/week of perhexiline.