Пергексилин: Метаболизм, Токсичность и Оптимизация Дозирования
Perhexiline
Пергексилин (Pexsig): антиангинальный препарат для профилактики стенокардии. Улучшает метаболизм миокарда, но имеет узкий терапевтический индекс и побочные эффекты.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Перхексилин (Pexsig) – это профилактическое средство от стенокардии, которое в основном используется в Австралии и Новой Зеландии. Считается, что перхексилин действует, ингибируя митохондриальную карнитин-пальмитоилтрансферазу 1. Это переключает метаболизм миокарда с использования жирных кислот на использование глюкозы, что приводит к увеличению производства АТФ при том же потреблении кислорода и, как следствие, повышает эффективность миокарда. Его клиническое применение ограничено узким терапевтическим индексом и высокой меж- и внутрииндивидуальной фармакокинетической вариабельностью. Препарат был запрещен во многих странах из-за его неблагоприятного воздействия на людей с низкой метаболической активностью (PM). Препарат был повторно одобрен для пациентов с противопоказаниями или не отвечающих на другие методы лечения стенокардии.
Perhexiline (Pexsig) is a prophylactic antianginal agent used primarily in Australia and New Zealand. Perhexiline is thought to act by inhibiting mitochondrial carnitine palmitoyltransferase 1. This shifts myocardial metabolism from fatty acid to glucose utilisation which results in increased ATP production for the same O2 consumption and consequently increases myocardial efficiency. Its clinical use has been limited by its narrow therapeutic index and high inter and intra individual pharmacokinetic variability. It was outlawed in many countries due to its adverse effects on poor metabolisers (PM). The product has been reintroduced for patients who have contraindications, or have not responded to other treatments for angina.
Метаболизм перхексилина
Основным путем метаболизма пехексилина у человека является гидроксилирование микросомальным CYP2D6. Два основных метаболита пехексилина – цис- и транс-изомеры гидроксипехексилина. Ограниченная доступность CYP2D6 означает, что метаболизм пехексилина является процессом, подверженным насыщению.
The major route of perhexiline metabolism in humans is hydroxylation by microsomal CYP2D6. The two main metabolites of perhexiline are the cis and trans isomers of hydroxyperhexiline. The limited availability of CYP2D6 means perhexiline metabolism is a saturable process.
Медленно метаболизирующие
По оценкам, от 7 до 10% людей европеоидной расы являются носителями низкой метаболической активности CYP2D6 (PM). У большинства PM наблюдается аутосомно-рецессивный полиморфизм в локусе CYP2D6, что приводит к значительному нарушению метаболизма как минимум 25 лекарственных препаратов. Предполагается, что существуют сотни потенциальных полиморфизмов, которые могут привести к состоянию PM, некоторые из которых вызывают функциональную недостаточность CYP2D6, а другие – полное отсутствие CYP2D6.
It is estimated that 7–10% of Caucasians are CYP2D6 poor metabolisers (PMs). Most PMs have an autosomal recessive polymorphism in the CYP2D6 locus which results in the severely compromised metabolism of at least 25 drugs. It is believed that there are hundreds of potential polymorphism which will result in a PM, some result in functionally deficient CYP2D6, while others cause the absence of CYP2D6.
Соотношение гидроксипергексилин:пергексилин
Цис-гидроксипергексилин является основным фактором, определяющим клиренс перексилина, и межиндивидуальная вариабельность клиренса цис-гидроксипергексилина относительно невелика; поэтому соотношение концентраций цис-гидроксипергексилина и перексилина может быть полезно для оптимизации индивидуальной терапии пациента антиангинальным препаратом перексилин. Симптомы периферической нейропатии включают слабость или потерю чувствительности и боль в руках, кистях, ногах и стопах. Гистологические исследования указывают на развитие фосфолипоидоза с хлопьевидными включениями в гепатоцитах, клетках Шванна и других тканях, что может указывать на причину периферической нейропатии. Периферическая нейропатия часто, но не всегда, является необратимой. Самый простой способ устранить проблему токсичности перексилина – прекратить его применение и позволить концентрации в плазме снизиться; после достижения желаемого уровня лечение можно возобновить в более низкой дозе. Большинству пациентов с низкой метаболической активностью следует назначать дозы не более 50 мг перексилина в неделю.
Cis hydroxyperhexiline is the primary determinant of perhexiline clearance and there is relatively little interindividual variability in the clearance of Cis hydroxyperhexiline; therefore, the Cis hydroxyperhexiline/perhexiline concentration ratio may be useful for optimizing individual patient treatment with the antianginal agent perhexiline. The symptoms of peripheral neuropathy include weakness or sensory loss and pain in the arms, hand, legs, and feet. Histological investigations indicate the development of phospholipoidosis, with scaly inclusions in hepatocytes, Schwann cells and other tissues which could point to the cause of peripheral neuropathy. The peripheral neuropathy is often but not always permanent. The simplest way to rectify the problem of perhexiline toxicity is to stop administering the drug and allowing the plasma concentration to fall; once the concentration has reached the desired level resume the treatment at a lower dose. Most PMs should receive doses of no more than 50mg/week of perhexiline.