Нилутамид: Химиялық қосылыс және қолданылуы

Кіріспе

Химиялық қосылыс

| айтылуы = nye LOO tah mide
| құқықтық статусы = Тек рецепт бойынша
| қолдану жолдары = Ауыз арқылы
| белокпен байланысу = 80–84%
| метаболизм = Бауыр (CYP2C19) Диапазон: 23–87 сағат. Сондай-ақ, трансгендер әйелдерге феминизациялық гормондық терапияның құрамы ретінде, әйелдерде акне мен себореяны емдеу үшін зерттелген. Сирек жағдайларда нилутамид тыныс жетіспеуіне және бауыр зақымдануына әкелуі мүмкін.

Простаттың қатерлі ісігі

Нилутамид простата қатерлі ісігінде гонадотропин-босатылатын гормон (GnRH) аналогымен бірге қолданылады. Емдеудің алғашқы 4 аптасында күніне 300 мг (күніне екі рет 150 мг), содан кейін күніне 150 мг мөлшерінде беріледі. Простата қатерлі ісігін емдеуде монотерапия ретінде қолданылуы тиіс емес. Нилутамид простата қатерлі ісігі бар ерлерде GnRH агонисттерімен емдеуді бастағанда тестостеронның күрт өсуінің салдарынан туындайтын әсерлерді болдырмау үшін қолданылған.

Трансгендерлік гормондар терапиясы

Нилутамид трансгендер әйелдерге феминизациялық гормондық терапияның құрамында қолдану үшін зерттелген. Бұл мақсатта бұрын ем алмаған пациенттер арасында кем дегенде бес шағын клиникалық зерттеу жүргізілді. Осы зерттеулерде нилутамидты тәулігіне 300 мг дозада қолданғанда, 8 апта ішінде жас трансгендер әйелдерде (19–33 жас аралығы) клиникалық феминизацияның көрінетін белгілері пайда болды. Барлық пациенттерде 6 апта ішінде емшек дамуының белгілері байқалды және олар емізу сосқасының сезімталдығының артуымен байланысты болды. Сонымен қатар, сынаптарда айқын гистологиялық өзгерістер байқалды, оның ішінде түтікшелік және интерстициалды жасушалардың санының азаюы. Доза тәулігіне 200 мг құрады, ал зерттеуде "себорея және безеу бірінші айда айтарлықтай азайды және 2 айлық [нилутамид] емнен кейін дерлік жоғалып кетті".

Жанама әсерлер

НСАҚ-тың, соның ішінде нилутамидтің жалпы жанама әсерлері гинекомастия, көкіректің ауыруы/сезімталдығы, ыстық толқындар (67%), депрессия, шаршау, жыныстық дисфункция (либидоның төмендеуі және эректильді дисфункция), бұлшық ет массасының азаюы, сүйек массасының азаюы және сүйек сынықтарының көбеюімен байланысты. Сондай-ақ, нилутамид қабылдағанда жүрек айну (24–27%), құсу, іш қату (20%) және ұйқысыздық (16%) пайда болуы мүмкін. Басқа НСАҚ-тарға қарағанда, нилутамид ерекше түрде жеңіл және қайтымды көру бұзылыстарымен (31–58%) байланысты, оның ішінде қараңғылыққа көздің кешігіп бейімделуі және түс көру қабілетінің нашарлауы, дисульфирамға ұқсас әсер (қайыршылық әсері ретінде демқынның қиындығына (1%) әкелуі мүмкін және өкпе фиброзына прогрессиялауы мүмкін) және гепатит (1%) байқалады. Сонымен қатар, нилутамидке қарағанда басқа НСАҚ-тарда жүрек айну мен құсу жиілігі төмен. Нилутамидпен емделген жапондық пациенттерде интерстициалдық пневмониттің көрінісі айтарлықтай жоғары (12,6%), сондықтан Азиялық пациенттерде ерекше сақ болу қажет. Нилутамид қабылдаған пациентте бір мезгілде бауыр және өкпеге токсикалық әсер еткені туралы хабарлама бар. Нилутамид гепатотоксикалық әсер ету қаупін де тудырады, бірақ бұл өте сирек кездеседі және қауіп флутамидке қарағанда айтарлықтай төмен. Нилутамидпен емдеу кезінде бауыр функциясының бұзылуы (мысалы, бауыр ферменттерінің жоғарылауы) 2-ден 33%-ға дейін кездеседі деп хабарланған. Нилутамидке байланысты өлімге әкелетін жедел бауыр жетіспеушілігі туралы жағдайлар тіркелген. 1986–2003 жылдар аралығында антиандрогендерге байланысты гепатотоксикалық реакциялардың жарияланған жағдайларының саны: флутамид үшін – 46, ципротерон ацетаты үшін – 21, нилутамид үшін – 4 және бикалутамид үшін – 1. Флутамид сияқты, нилутамид гепатоциттерде митохондриялық уыттылықты көрсетеді, электрондық тасымалдау тізбегіндегі I тыныс алу кешенін (NADH убихинон оксидоредуктазасын) (II, III немесе IV тыныс алу кешендерін емес) тежеу арқылы АТФ және глутатион өндірісін азайтады, соның салдарынан гепатоциттердің тіршілік ету қабілеті төмендейді. Нилутамидтің нитро тобы оның гепатотоксикалық және өкпелік токсикалық әсерлеріне қатысы бар деп есептеледі.

General side effects of NSAAs, including nilutamide, include gynecomastia, breast pain/tenderness, hot flashes (67%), depression, fatigue, sexual dysfunction (including loss of libido and erectile dysfunction), decreased muscle mass, and decreased bone mass with an associated increase in fractures. Also, nausea (24–27%), vomiting, constipation (20%), and insomnia (16%) may occur with nilutamide. Relative to other NSAAs, nilutamide has been uniquely associated with mild and reversible visual disturbances (31–58%) including delayed ocular adaptation to darkness and impaired color vision, a disulfiram like (which can result in dyspnea (1%) as a secondary effect and can progress to pulmonary fibrosis), and hepatitis (1%), and has a higher incidence of nausea and vomiting compared to other NSAAs. The incidence of interstitial pneumonitis with nilutamide has been found to be much higher in Japanese patients (12.6%), warranting particular caution in Asian individuals. There is a case report of simultaneous liver and lung toxicity in a nilutamide treated patient. There is also a risk of hepatotoxicity with nilutamide, though occurrence is very rare and the risk is significantly less than with flutamide. The incidence of abnormal liver function tests (e. g., elevated liver enzymes) has been variously reported as 2 to 33% with nilutamide. Fulminant hepatic failure has been reported for nilutamide, with fatal outcome. Between 1986 and 2003, the numbers of published cases of hepatotoxicity for antiandrogens totaled 46 for flutamide, 21 for cyproterone acetate, 4 for nilutamide, and 1 for bicalutamide. Similarly to flutamide, nilutamide exhibits mitochondrial toxicity in hepatocytes by inhibiting respiratory complex I (NADH ubiquinone oxidoreductase) (though not respiratory complexes II, III, or IV) in the electron transport chain, resulting in reduced ATP and glutathione production and thus decreased hepatocyte survival. The nitro group of nilutamide has been theorized to be involved in both its hepatotoxicity and its pulmonary toxicity.

Антиандрогендік белсенділігі

Нилутамид АР-ның селективті бәсекелестік үнсіз антагонисті (IC50 = 412 нМ) ретінде әрекет етеді, бұл тестостерон және ДГТ сияқты андрогендердің рецепторды белсендіруіне кедергі келтіреді. Нилутамидтің АР-ға қатыстылығы тестостеронға қарағанда 1-4% құрайды және бикалутамид пен 2-гидроксифлутамидке ұқсас. 2-гидроксифлутамид сияқты, бірақ бикалутамидтен айырмашылығы, нилутамид жоғары концентрацияда АР-ды әлсіз белсендіре алады. Флутамид және бикалутамид сияқты басқа НСАА сияқты, нилутамид, бір мезгілде ГнРГ аналогтарымен емделмеген жағдайда, гипоталамус-гипофиз-гонадалық оське кері байланыс арқылы АР-мен шартталған стероидгенезді тежеу нәтижесінде қан сарысуындағы андрогендердің (тестостерон жағдайында екі есе), эстрогендердің және пролактин деңгейін арттырады.

Цитохром P450 ингибициясы

Нилутамид цитохром P450 ферменттерінің бірнешеуін, оның ішінде CYP1A2, CYP2C9 және CYP3A4 ферменттерін тежейтіні белгілі, және бұл ферменттермен метаболизденетін дәрілік заттардың деңгейін жоғарылата алады. Сондай-ақ, ол in vitro жағдайында CYP17A1 ферментін (17α гидроксилаза/17,20 лиаза) тежейтіні анықталды, осылайша андрогендердің биосинтезін тоқтатады. Дегенмен, нилутамидті жеке емдеу (монотерапия) in vivo тестостерон деңгейін айтарлықтай арттырады, сондықтан осы тұжырымның клиникалық маңызы күмәнді. Ол CYP2C19 арқылы кем дегенде бес метаболитке айналады. Нилутамидтің антиандрогендік әсерінің барлық дерлік бөлігі бастапқы препараттан (метаболиттерге қарағанда) туындайды.

Химия

Нилутамид құрылымдық тұрғыдан алғанда, бірінші буын NSAA-лар флутамид және бикалутамид, сондай-ақ екінші буын NSAA-лар энзалутамид және апалутамидқа ұқсас.

Тарих

Нилутамидті Roussel әзірледі және алғаш рет 1977 жылы сипатталды. Ол 1987 жылы Францияда медициналық қолданысқа алғаш рет енгізілді және нарыққа шығарылған екінші антиандрогендік препарат болды, оған дейін флутамид, ал 1995 жылы бикалутамид келді. АҚШ-та ол 1996 жылға дейін қолданысқа енгізілмеді.

Жалпы атаулар

Нилутамид - бұл препараттың жалпы атауы және оның , , , . Нилутамид емшек безінің қатерлі ісігінің (метастаздық) емделуінде зерттелді.