Нилутамид: Фармакологические свойства и применение

Введение

Химическое соединение

| pronounce = nye LOO tah mide
| legal status = Rx only
| routes of administration = Приём внутрь
| protein bound = 80–84%
| metabolism = Печень (CYP2C19). Диапазон: 23–87 часов. Также изучается как компонент феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин, а также для лечения акне и себореи у женщин. В редких случаях нилутамид может вызывать дыхательную недостаточность и повреждение печени.

Рак предстательной железы

Нилутамид используется при раке предстательной железы в сочетании с аналогом гормона, высвобождающего гонадотропин (ГнРГ), в дозировке 300 мг/сутки (150 мг два раза в день) в течение первых 4 недель лечения, а затем 150 мг/сутки. Он не показан для монотерапии рака предстательной железы. Нилутамид используется для предотвращения эффектов всплеска тестостерона в начале терапии агонистами ГнРГ у мужчин с раком предстательной железы.

Трансгендерная гормональная терапия

Нилутамид изучался для применения в качестве компонента феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин. Его эффективность оценивалась как минимум в пяти небольших клинических исследованиях у пациентов, не получавших ранее гормональную терапию. В этих исследованиях монотерапия нилутамидом в дозе 300 мг/сутки в течение 8 недель индуцировала наблюдаемые признаки клинической феминизации у молодых трансгендерных женщин (возрастной диапазон 19–33 года). Признаки развития молочных желез наблюдались у всех участников в течение 6 недель и сопровождались повышением чувствительности сосков. Кроме того, в яичках наблюдались выраженные гистологические изменения, включая уменьшение количества тубулярных и интерстициальных клеток. В одном из исследований, при дозе 200 мг/сутки, отмечалось, что "себорея и акне значительно уменьшились в течение первого месяца и практически исчезли после 2 месяцев лечения нилутамидом".

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты антиандрогенов, включая нилутамид, включают гинекомастию, боль в груди/чувствительность груди, приливы (67%), депрессию, усталость, сексуальную дисфункцию (включая потерю либидо и эректильную дисфункцию), снижение мышечной массы и снижение костной массы с сопутствующим увеличением риска переломов. Также при применении нилутамида могут возникать тошнота (24–27%), рвота, запор (20%) и бессонница (16%). По сравнению с другими антиандрогенами, нилутамид уникально связан с легкими и обратимыми нарушениями зрения (31–58%), включая замедленную адаптацию глаз к темноте и нарушение цветового восприятия, реакцией, сходной с дисульфирамовой (которая может проявляться одышкой (1%) как вторичный эффект и прогрессировать до легочного фиброза), и гепатитом (1%), а также характеризуется более высокой частотой тошноты и рвоты по сравнению с другими антиандрогенами. Частота интерстициального пневмонита при применении нилутамида значительно выше у пациентов японской национальности (12,6%), что требует особой осторожности у представителей азиатских рас. Имеются сообщения о случаях одновременной токсичности печени и легких у пациента, получавшего нилутамид. Существует также риск гепатотоксичности при применении нилутамида, хотя она встречается очень редко и риск значительно ниже, чем при флутамиде. Частота выявления отклонений в показателях функции печени (например, повышение уровня печеночных ферментов) при применении нилутамида варьируется от 2 до 33%. Зарегистрированы случаи фульминантной печеночной недостаточности, вызванной нилутамидом, с летальным исходом. В период с 1986 по 2003 год количество опубликованных случаев гепатотоксичности, связанных с антиандрогенами, составило 46 случаев для флутамида, 21 – для ципротерона ацетата, 4 – для нилутамида и 1 – для бикалутамида. Подобно флутамиду, нилутамид проявляет митохондриальную токсичность в гепатоцитах, ингибируя респираторный комплекс I (НАДН-убихиноноксидоредуктазу) (но не респираторные комплексы II, III или IV) в цепи переноса электронов, что приводит к снижению продукции АТФ и глутатиона и, как следствие, к снижению выживаемости гепатоцитов. Предполагается, что нитрогруппа нилутамида играет роль как в его гепатотоксичности, так и в легочной токсичности.

General side effects of NSAAs, including nilutamide, include gynecomastia, breast pain/tenderness, hot flashes (67%), depression, fatigue, sexual dysfunction (including loss of libido and erectile dysfunction), decreased muscle mass, and decreased bone mass with an associated increase in fractures. Also, nausea (24–27%), vomiting, constipation (20%), and insomnia (16%) may occur with nilutamide. Relative to other NSAAs, nilutamide has been uniquely associated with mild and reversible visual disturbances (31–58%) including delayed ocular adaptation to darkness and impaired color vision, a disulfiram like (which can result in dyspnea (1%) as a secondary effect and can progress to pulmonary fibrosis), and hepatitis (1%), and has a higher incidence of nausea and vomiting compared to other NSAAs. The incidence of interstitial pneumonitis with nilutamide has been found to be much higher in Japanese patients (12.6%), warranting particular caution in Asian individuals. There is a case report of simultaneous liver and lung toxicity in a nilutamide treated patient. There is also a risk of hepatotoxicity with nilutamide, though occurrence is very rare and the risk is significantly less than with flutamide. The incidence of abnormal liver function tests (e. g., elevated liver enzymes) has been variously reported as 2 to 33% with nilutamide. Fulminant hepatic failure has been reported for nilutamide, with fatal outcome. Between 1986 and 2003, the numbers of published cases of hepatotoxicity for antiandrogens totaled 46 for flutamide, 21 for cyproterone acetate, 4 for nilutamide, and 1 for bicalutamide. Similarly to flutamide, nilutamide exhibits mitochondrial toxicity in hepatocytes by inhibiting respiratory complex I (NADH ubiquinone oxidoreductase) (though not respiratory complexes II, III, or IV) in the electron transport chain, resulting in reduced ATP and glutathione production and thus decreased hepatocyte survival. The nitro group of nilutamide has been theorized to be involved in both its hepatotoxicity and its pulmonary toxicity.

Антиандрогенная активность

Нилутамид действует как селективный конкурентный "тихий" антагонист AR (IC50 = 412 нМ), предотвращая активацию рецептора андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Аффинность нилутамида к AR составляет примерно 1–4% от аффинности тестостерона и сопоставима с аффинностью бикалутамида и 2-гидроксифлютамида. Подобно 2-гидроксифлютамиду, но в отличие от бикалутамида, нилутамид способен слабо активировать AR при высоких концентрациях. Как и другие нестероидные антиандрогены (НСАА), такие как флутамид и бикалутамид, нилутамид, при отсутствии одновременной терапии аналогами ГнРГ, повышает уровни андрогенов (в два раза по отношению к тестостерону), эстрогенов и пролактина в сыворотке крови из-за ингибирования AR-опосредованного подавления стероидогенеза через механизм отрицательной обратной связи на гипоталамо-гипофизарно-гонадальную ось.

Ингибирование цитохрома P450

Нилутамид известен как ингибитор нескольких ферментов цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4, и может приводить к повышению уровней лекарственных средств, метаболизируемых этими ферментами. Также было установлено, что он ингибирует фермент CYP17A1 (17α-гидроксилазу/17,20-лиазу) in vitro и, следовательно, биосинтез андрогенов. Однако монотерапия нилутамидом значительно увеличивает уровень тестостерона in vivo, поэтому клиническая значимость этого открытия неясна. Нилутамид метаболизируется CYP2C19 с образованием не менее пяти метаболитов. Практически вся антиандрогенная активность нилутамида обусловлена самим препаратом (а не его метаболитами).

Химия

Нилутамид структурно связан с антиандрогенами первого поколения флутамидом и бикалутамидом, а также с антиандрогенами второго поколения энзалутамидом и апалутамидом.

История

Нилутамид был разработан компанией Roussel и впервые описан в 1977 году. Он впервые поступил в медицинскую практику во Франции в 1987 году и стал вторым антиандрогеном, поступившим в продажу, после флутамида и перед бикалутамидом в 1995 году. В Соединенных Штатах он был представлен только в 1996 году.

Общие названия

Нилутамид — это международное непатентованное наименование препарата и его , , , и. Нилутамид изучался в лечении распространенного рака молочной железы.