Кіріспе
Ми қабынуының жануарлар моделі Эксперименталды аутоиммундық энцефаломиелит, кейде эксперименталды аллергиялық энцефаломиелит (ЭАЭ) – ми қабынуының жануарлар моделі. Бұл орталық нерв жүйесінің (ОНЖ) қабынушылық демиелинизациялық ауруы. Көбінесе кеміргіштерде қолданылады және адамның орталық нерв жүйесінің демиелинизациялық ауруларының, оның ішінде көп қабатты склероздың (MS) және жіті таралған энцефаломиелиттің (ADEM) жануарлар моделі ретінде кеңінен зерттеледі. ЭАЭ – Т-жасушаларымен шақырылатын аутоиммундық аурудың жалпы прототипі болып табылады. ЭАЭ-нің пайда болуына 1933 жылы Томас М. Риверс, Д. Х. Спрант және Г. П. Берри вирустық аурулардан жазылу кезінде жасаған байқаулары түрткіс болды. Олардың қабынулы пациенттік тінді приматтарға ауыстыру нәтижелері «Journal of Experimental Medicine» журналында жарияланды. Жедел, бір фазалы ауру ретінде, ЭАЭ-нің MS-ке қарағанда ADEM-ге көбірек ұқсас екендігі айтылады.
Experimental autoimmune encephalomyelitis, sometimes experimental allergic encephalomyelitis (EAE), is an animal model of brain inflammation. It is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (CNS). It is mostly used with rodents and is widely studied as an animal model of the human CNS demyelinating diseases, including multiple sclerosis (MS) and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). EAE is also the prototype for T cell mediated autoimmune disease in general. EAE development was motivated by observations during the convalescence from viral diseases by Thomas M. Rivers, D. H. Sprunt and G. P. Berry in 1933. Their findings upon a transfer of inflamed patient tissue to primates was published in the Journal of Experimental Medicine. An acute monophasic illness, it has been suggested that EAE is far more similar to ADEM than to MS.
АЭҚ түрлері
ЭАЭ бірнеше түрлерде, оның ішінде тышқандарда, егешқұйрықтарда, теңіз шошқаларында, қояндарда және приматтарда туындауы мүмкін. Кеміргіштерде ең көп қолданылатын антигендер – жұлынның гомогенаты (SCH), тазартылған миелин, миелин ақуыздары, мысалы MBP, PLP және MOG, немесе осы ақуыздардың пептидтері. Бәрі де иммунология және патология тұрғысынан әртүрлі ерекшеліктері бар ерекше модельдерге алып келеді. Бұл, сондай-ақ, осы миелин антигендеріне ерекше реакция жасайтын Т-жасушаларын пассивті түрде трансферлеу арқылы да туындауы мүмкін. Қолданылған антигенге және жануардың генетикалық бейімділігіне байланысты, кеміргіштерде ЭАЭ монофазалық, рецидивтеуші-ремиссиялық немесе созылмалы түрінде көрініс беруі мүмкін. Ауруға бейім кеміргіштерде клиникалық белгілер иммундаудан шамамен екі аптадан кейін пайда болады және рецидивтеуші аурумен сипатталады. Типикалық алғашқы клиникалық белгі – құйрық тонусының әлсіреуі, ол құйрыққа параличке дейін прогрессиялайды, содан кейін денеге жоғары қарай артқы және соңында алдыңғы аяқ-қолдарға таралады. Дегенмен, қант диабетіне ұқсас, ауру симптомдары қабыну зақымдануының анатомиялық орналасуын көрсетеді, сонымен қатар эмоционалдық тұрақсыздық, сезімталдық жоғалту, көру жүйкесінің қабынуы (оптикалық неврит), координация және тепе-теңдікпен (атаксия) қиындықтар, сондай-ақ бұлшық әлсіздігі мен спазмдар да болуы мүмкін. Симптомдардан жазылу толық немесе ішінара болуы мүмкін, ал жазылу уақыты симптомдар мен аурудың ауырлығына байланысты өзгереді. Рецидивтер мен ремиссия арасындағы уақытқа байланысты, егешқұйрықтар сынақ кезеңінде аурудың үш ретке дейін қайталануын бастан кешіруі мүмкін.
Тышқанда
Демиелинизация ми экстракттарын, орталық нерв жүйесінің ақуыздарын (миелин негізгі ақуызы сияқты) немесе осындай ақуыздан алынған пептидтерді, мысалы, толық Фрейнд адъюванты сияқты адъювантпен эмульсиялау арқылы туындайды. Адъюванттың болуы ақуызға/пептидтерге қабыну реакциясын дамытуға мүмкіндік береді. Көптеген протоколдарда тышқандарға бір мезгілде коклюш токсинін енгізеді, бұл қан-ми тосқауелін бұзуға және иммундық жасушалардың орталық нерв жүйесіне кіруіне жағдай жасайды. Бұл иммундау ми мен жұлынның көптеген шағын, тараған демиелинизациялық зақымдануларына (сондай-ақ микронекрозға) және клиникалық симптомдардың пайда болуына әкеледі. Кейбір ерекшеліктерімен бөліскенімен, көбінесе демиелинизациямен, бұл модель, алғаш рет 1930 жылдары енгізілген, адамның қөптеген склерозынан (МС) бірнеше жағынан өзгеше. Эксперименттік аутоиммундық энцефаломиелит (ЭАЭ) жануарларды өлтіруі немесе оларды қанағаттандырылмайтын мүгедектікке ұшыратуы мүмкін; ЭАЭ-мен ауыратын жануарлар сондай-ақ ауыр нерв қабынуынан зардап шегеді, ал ЭАЭ-нің уақыт бойынша дамуы МС-тен мүлдем өзгеше, себебі басты антиген (MBP) жауапты. Тышқандағы ЭАЭ мен адамдағы МС арасындағы кейбір негізгі айырмашылықтар:
B жасушалары: Кейбір зерттеулер анти-CD20 B жасушаларының аутоиммундық шабуылдардың негізі екенін көрсетеді. Бұл ЭАЭ және МС арасында толығымен өзгеше екені көрсетілді.
Оксидативтік зақымдану: Митохондриялық зақымдану ЭАЭ және МС екеуінде де байқалады, бірақ митохондриялық геннің жойылуы қазірге дейін тек МС зақымдануларында ғана анықталды. Микроглия мінез-құлқы: Қабынушылық демиелинизацияның эксперименталдық модельдерінен айырмашылығы, қөптеген склероздың зақымдануы қабынуды ынталандыратын микроглияның белсенділігінің фонында жүзеге асады, бұл жасқа сәйкес келетін бақылау топтарының қалыпты ақ затында байқалады және бұл аурудағы нейродегенерацияға ықпал етуі мүмкін. Патологиялық үлгілер: ЭАЭ МС-ның III және IV патологиялық үлгілерін қайта жасай алмайды.
B cells: Some research points to anti CD20 B cells being the basis of the autoimmune attacks. This has been shown to be completely different in EAE and MS.
oxidative injury: Mitochondrial injury is seen in EAE and MS, but mitochondrial gene deletions have so far only been detected in MS lesions. microglia behaviour: In contrast to experimental models of inflammatory demyelination, lesion formation in multiple sclerosis occurs on a background of pro inflammatory microglia activation, which is seen already in the normal white matter of age matched controls, and this may contribute to neurodegeneration in the disease. pathological patterns: EAE is unable to reproduce MS pathological patterns III and IV.
Екінші реттік зақым
МС сияқты кейбір жағдайларда кортикальды зақымдану оқшау зат зақымдануымен бірге байқалатындықтан, мұның оқшау заттың екіншілік зақымдануы болу мүмкіндігіне қызығушылық туды.
Иммуногенетикалық өзара әсерлесулер
TBX21 немесе STAT4 жетіспеушілігі ЭАЖ-ға қарсы тұрақтылықты қамтамасыз етеді, ал интерферон γ, интерферон γ рецепторы, интерлейкин 12 α-бөлімі, интерлейкин 12 рецепторы, β 2 бөлімі және интерлейкин 18 жетіспеушілігі ауруды нашарлатады.
Адамда
Кейде адамдарда ЭАЭ-ге ұқсас жағдай кездейсоқ немесе медициналық қателік салдарынан туындауы мүмкін. Зерттеушілер соңғы есепте бұл жағдайды "адамның аутоиммундық энцефалиті" (ААЭ) деп атады. Екінші есепте сипатталған зақымданулар MS-тың барлық патологиялық диагностикалық критерийлеріне сай келеді, сондықтан оны дербес MS ретінде жіктеуге болады. Зақымданулар Люччинетти жүйесі бойынша II типке жатқызылды. Адам ЭАЭ-нің осы жағдайында да Доусон саусақтары анықталды. Адамдарда ЭАЭ-нің әсері туралы кейбір басқа хабарламалар оның әсерін АДЕМ ретінде жіктейді, бірақ бұл әрқашан осылай болмайды. Нервтік тіндері бар құтыруға қарсы вакцина алған жапондық пациенттерде клиникалық көрініс MS-қа қарағанда АДЕМ-ге көбірек ұқсады, бірақ зақымданулар жедел көптік склерозға ұқсас болды (Учимура және Шираки, 1957).
ТНФ- ге қарсы демиелинизация
Моноклоналды антиденелермен байланысты соңғы мәселелер көптік склероздың басталуында ісік некрозы факторының альфасына (TNF α) қатысы бар екенін көрсетеді. Атап айтқанда, TNF α-ға қарсы моноклоналды антидене (адалимумаб) көптік склерозға ұқсас ауруды тудыруы мүмкін екені хабарланды.
Сонымен қатар, басқа ауруларды емдеуге арналған кейбір эксперименталдық терапиялар пациенттерде жасанды түрде көптік склерозды қозғады. Мысалы, рак ауруын емдеу үшін қолданылатын пембролизумаб және инфликсимаб сияқты моноклоналды антиденелер көптік склерозды жасанды түрде тудыруы мүмкін екені хабарланды.
ЭАЖ-ның ерекше түрлері
Төрт Луччинетти үлгісі ашылғаннан кейін, I және II үлгілерді нақты қайталайтын жаңа ЭАЭ модельдері жарияланды. I үлгідегі DTH EAE (Т-жасушалар және макрофагтармен шақырылатын кешіккен типтегі гиперсезімталдық) және II үлгідегі fMOG EAE (антиденелермен шақырылатын ошақты миелин олигодендроциттері гликопротеиндік эксперименталды аутоиммундық энцефалит) пайда болды.
Сонымен қатар, митохондриялық метаболизмнің бұзылуына байланысты III үлгідегі зақымдануларға арналған модель әзірленді, нәтижесінде тіндік энергия тапшылығы туды, бұл механизм кейін "виртуалды гипоксия" деп аталды. Миелинмен байланысты гликопротеиннің жоғалуымен сипатталатын демиелинизация "гипоксияға ұқсас" деп сипатталды. Осы III үлгідегі модельдердің арқасында нақты эксперименттік емдер пайда болды.
Бастапқы прогрессирлейтін қозғалыс бұзылысының моделі – Тейлер вирусының моделі. Бұл модельде басқа модельдерде кездеспейтін ерекшеліктер бар, мысалы, микроглияның белсенділігі.