Введение

Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, иногда экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ), является животной моделью воспаления головного мозга. Это воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Чаще всего используется на грызунах и широко изучается как животная модель демиелинизирующих заболеваний ЦНС человека, включая рассеянный склероз (РС) и острый диссеминированный энцефаломиелит (АДЭМ). ЭАЭ также служит прототипом аутоиммунного заболевания, опосредованного Т-клетками, в целом. Разработка ЭАЭ была обусловлена наблюдениями, сделанными Томасом М. Риверсом, Д. Х. Спрантом и Г. П. Берри в 1933 году во время периода выздоровления после вирусных заболеваний. Их результаты, касающиеся переноса воспаленной ткани пациентов приматам, были опубликованы в журнале "Journal of Experimental Medicine" (Журнал экспериментальной медицины). Являясь острым монофазным заболеванием, предполагается, что ЭАЭ имеет больше сходства с АДЭМ, чем с РС.

Типы ЭЭС

ЭЭА может быть индуцирована у ряда видов, включая мышей, крыс, морских свиней, кроликов и приматов. Наиболее часто используемыми антигенами у грызунов являются гомогенат спинного мозга (SCH), очищенный миелин, миелиновые белки, такие как MBP, PLP и MOG, или пептиды этих белков, что приводит к формированию различных моделей с различными характеристиками заболевания в отношении как иммунологии, так и патологии. ЭЭА также может быть индуцирована пассивным переносом Т-клеток, специфически реагирующих на эти миелиновые антигены. В зависимости от используемого антигена и генетической предрасположенности животного, грызуны могут проявлять монофазный приступ ЭЭА, рецидивирующе-ремиттирующую форму или хроническую ЭЭА. Типичный восприимчивый грызун начинает демонстрировать клинические симптомы примерно через две недели после иммунизации и характеризуется рецидивирующе-ремиттирующим течением заболевания. Первым клиническим симптомом обычно является слабость тонуса хвоста, прогрессирующая до паралича хвоста, за которой следует распространение вверх по телу на задние и, в конечном итоге, на передние конечности. Однако, подобно рассеянному склерозу, симптомы заболевания отражают анатомическое расположение воспалительных очагов и могут включать эмоциональную лабильность, потерю чувствительности, зрительный неврит, нарушения координации и равновесия (атаксию), а также мышечную слабость и спазмы. Восстановление после симптомов может быть полным или частичным, а сроки зависят от симптомов и тяжести заболевания. В зависимости от интервалов между рецидивами и ремиссиями, у крыс может наблюдаться до трех приступов заболевания в течение экспериментального периода.

У мышей

Демиелинизация вызывается введением экстрактов мозга, белков ЦНС (таких как миелиновый основной белок) или пептидов, полученных из этих белков, эмульгированных в адъюванте, например, в полном адъюванте Фрейнда. Присутствие адъюванта обеспечивает генерацию воспалительных реакций на белок/пептиды. Во многих протоколах мышам одновременно вводят токсин коклюша для разрушения гематоэнцефалического барьера и обеспечения доступа иммунных клеток к тканям ЦНС. Эта иммунизация приводит к образованию множественных небольших диссеминированных очагов демиелинизации (а также микронекрозов) в головном и спинном мозге и к развитию клинических симптомов. Несмотря на некоторые общие черты, в основном демиелинизацию, эта модель, впервые разработанная в 1930-х годах, отличается от рассеянного склероза (РС) у человека несколькими аспектами. Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) либо приводит к гибели животных, либо оставляет у них стойкие нарушения; животные с ЭАЭ также страдают от выраженного воспаления нервов, а динамика развития ЭАЭ существенно отличается от динамики РС, где ключевую роль играет основной антиген (MBP). Некоторые ключевые различия между ЭАЭ у мышей и РС у людей включают:
B-клетки: Некоторые исследования указывают на то, что аутоиммунные атаки обусловлены анти-CD20 B-клетками. Однако в ЭАЭ и РС это проявляется совершенно по-разному.
Окислительное повреждение: Повреждение митохондрий наблюдается как при ЭАЭ, так и при РС, но делеции митохондриальных генов до сих пор были обнаружены только в очагах РС.
Поведение микроглии: В отличие от экспериментальных моделей воспалительной демиелинизации, формирование очагов при рассеянном склерозе происходит на фоне провоспалительной активации микроглии, которая наблюдается уже в нормальном белом веществе контрольных групп соответствующего возраста, и это может способствовать нейродегенерации при заболевании.
Патологические паттерны: ЭАЭ не способен воспроизвести патологические паттерны III и IV при рассеянном склерозе.

Вторичный ущерб

Учитывая, что при некоторых состояниях, таких как рассеянный склероз, наблюдается повреждение коры головного мозга наряду с повреждением белого вещества, возник интерес к вопросу, может ли это быть вторичным повреждением белого вещества.

Иммуногенетические взаимодействия

Дефицит TBX21 или STAT4 обеспечивает устойчивость к ЭАЭ, в то время как дефицит интерферона γ, рецептора интерферона γ, α-субъединицы интерлейкина 12, рецептора интерлейкина 12, β2-субъединицы и интерлейкина 18 усиливает течение заболевания.

У людей

Иногда человеческий эквивалент ЭАЭ возникал у людей случайно или по причине врачебной ошибки. Реакции были разнообразными в зависимости от причины заболевания. Исследователи в последнем отчете обозначили это состояние как "человеческий аутоиммунный энцефалит" (HAE). Повреждения, описанные во втором отчете, соответствовали всем патологическим диагностическим критериям рассеянного склероза и, следовательно, могут быть классифицированы как самостоятельный случай рассеянного склероза. Поражения были классифицированы как тип II по системе Луччинетти. В этом случае человеческого ЭАЭ также наблюдались "пальцы Доусона". В некоторых других сообщениях об ЭАЭ у человека его проявления классифицируются как АДЭМ, но не всегда. У японских пациентов, которым была введена вакцина против бешенства, содержащая нервную ткань, клиническая картина была больше похожа на АДЭМ, чем на РС, однако поражения напоминали острый рассеянный склероз (Учимура и Шираки, 1957).

Анти-ТНФ демиелинизация

Недавние проблемы с моноклональными антителами указывают на участие фактора некроза опухоли альфа в начале развития рассеянного склероза. В частности, сообщалось, что моноклональное антитело против TNF α (адалимумаб) индуцирует заболевание, похожее на рассеянный склероз.

Кроме того, некоторые экспериментальные терапии для других заболеваний искусственно вызывали рассеянный склероз у пациентов. В частности, сообщалось, что моноклональные антитела, применяемые для лечения рака, такие как пембролизумаб и инфликсимаб, искусственно провоцируют развитие рассеянного склероза.

Особые формы ЭАЭ

После открытия четырех паттернов Люккинетти были опубликованы новые модели ЭАЭ, специально имитирующие паттерны I и II. DTH EAE для паттерна I (опосредованная Т-клетками и макрофагами гиперчувствительность замедленного типа) и fMOG EAE для паттерна II (опосредованный антителами очаговый миелиноолигодендроцитарный гликопротеин-индуцированный экспериментальный аутоиммунный энцефалит).

Также была разработана модель для поражений паттерна III, в которой нарушен митохондриальный метаболизм, приводящий к дефициту энергии в тканях – механизм, позднее названный «виртуальной гипоксией». Демиелинизация, характеризующаяся потерей миелин-ассоциированного гликопротеина, описывается как «гипоксиеподобная». Благодаря этим моделям паттерна III появились некоторые специфические экспериментальные методы лечения.

Модель первичного прогрессирующего рассеянного склероза – модель вируса Тейлера. Эта модель демонстрирует особенности, недоступные в других моделях, такие как активация микроглии.