Кіріспе
Стереоизомерлер тобы
4 Метиламинорекс (4 MAR, 4 MAX) – 2-амино-5-арилоксазолин класының стимуляторлық дәрісі, алғаш рет 1960 жылы McNeil Laboratories зертханасында синтезделген. Ол "U4Euh" ("Еуфория") көшелік атымен де белгілі. Көптеген елдерде стимулятор ретінде қолдануға тыйым салынған. 4 Метиламинорекс әсері метамфетаминге ұқсас, бірақ одан ұзаққа созылады. Осы препаратпен жүргізілген жануарлар тәжірибелерінің нәтижелері, оның кокаин мен амфетамин сияқты зиянды қолдануға бейімділігі бар екенін көрсетеді. Бір зерттеуде "1 мг/кг S(+) амфетамин сульфатын физиологиялық ерітіндіден ажырата білуге оқытылған егеуқұйрықтарда рацемиялық цис, рацемиялық транс және 4 метиламинорекс тің барлық төрт жеке оптикалық изомерлерінің стимуляциялық қасиеттері зерттелді. S(+) амфетамин стимуляциясы зерттелген барлық заттарға тарады". Екінші зерттеуде 0,75 мг/кг S(+) амфетамин немесе 1,5 мг/кг фенфлураминнен физиологиялық ерітіндіні ажырата білуге оқытылған егеуқұйрықтар амфетамин стимуляциясы ретінде аминорекске тарады, бірақ фенфлураминге емес. 8 мг/кг кокаиннен физиологиялық ерітіндіні ажырата білуге оқытылған егеуқұйрықтар 4 метиламинорекс пен кокаин стимуляциясын шатастырды. Цис 4 метиламинорекс тің күшейту әсері приматтардағы тамырға енгізілетін өздік дәрілік затты қабылдаудың екі моделінде анықталды. Кокаин дозалары 4 метиламинорекс дозаларымен немесе көліктік заттармен алмастырылды. 4 метиламинорекс тің екі түрлі дозасының бірі өздік қабылдау мінез-құлқын бақылау деңгейінен жоғары ұстады.
Химия
Метиламинорекс төрт стереоизомер түрінде кездеседі: (±) цис және (±) транс. (±) цис изомерлері – рекреациялық мақсатта қолданылатын түрі. (±) цис изомерлері [(4R,5S) изомерінің рацематы (1:1 қоспасы) және (4S,5R) энантиомерлік изомері] әдетте dl фенилпропаноламиннен цианоген бромидпен циклдеу арқылы бір қадамда синтезделеді (кейде натрий цианидін броммен реакцияластыру арқылы орынды дайындалады). Балама синтез жолдары көбінесе көбірек қадамдарды қамтиды, мысалы, цианоген бромиді натрий немесе калий цианатымен алмастырып, аралық затты жасап, содан кейін оны шоғырланған тұз қышқылымен реакцияға түсіру. Микрограмммен сипатталған әдіс dl фенилпропаноламиннің гидрохлорид тұзынан бастау арқылы жеке тұз қышқылын қосу қажеттілігін жойды, бірақ қосалқы өнімдер байқалады. (±) транс изомерлері [(4S,5S) изомерінің рацематы (1:1 қоспасы) және энантиомерлік (4R,5R) изомері] жоғарыда сипатталғандай синтезделеді, бірақ бастапқы материал ретінде dl норефедрин қолданылады. Цианат реакциясы цианоген бромидтен өзгеше жүреді және DEA микрофотографиясында көрсетілгендей, норефедринды транс 4 метиламинорекске айналдырады. Ұқсастыра келе, цианоген бромиді норефедринды цис изомеріне, ал норпсевдоэфедринды соңғы өнімнің транс изомеріне айналдырды.
Дозалау
4 метиламинорекс темекілеу, мұрынға шашу арқылы немесе ауызға қабылдау арқылы қолданылуы мүмкін. Аноректик ретінде, (±) цис изомерлері үшін ED50 көрсеткіші егеуқұйрықтарда 8,8 мг/кг құрайды. (±) транс-изомерлер 7,0 мг/кг дозасында сәл күштірек әсер етеді. Рекреациялық мақсатта қолданылғанда тиімді дозасы 5-тен 25 мг-ға дейін жетеді. 1970 жылдары McNeil Laboratories, Inc. компаниясы 4 метиламинорексті симпатомиметик ретінде (көбінесе астмаға қарсы дәрі ретінде қолданылады) дәрілік нарыққа енгізуге тырысты, зерттеу атауы McN 822 болды. Олар адамға арналған дозасы дене салмағының 0,25 мг/кг құрайтынын көрсеткен. Сондай-ақ, LD50: егеуқұйрықтар үшін 17 мг/кг екендігін атап өткен.
p. o for mice
4 метиламинорекс "ауыз арқылы қабылдағанда, басқа деконгестанттар мен анорексианттарға тән орталық нерв жүйесін қоздыратын жағымсыз әсерлерді тудырмайтын" мұрынның қабынуын басатын препарат ретінде пайдалануға қатысты патент бар. Аталған доза дене салмағының 0,25 мг/кг құрайды.
Әсерлер
Ол ұзақ әсер етеді, әдетте ауызбен қабылдағанда 16 сағатқа дейін, ал темекі тартқанда немесе мұрынға шашыратқанда 12 сағатқа дейін созылады. Көп дозалары 36 сағатқа дейін сақталуы туралы айтылады. Әсері ынталандырушы болып табылады, эйфорияны, назардың және танымның күшеюін тудырады. Анекдоттық мәліметтер бойынша, ол ноотроптарға ұқсас әсер етеді. Дегенмен, оның басқа психостимуляторлардан осы жағынан ерекшеленетініне немесе тиімдірек екеніне қолдау көрсететін зерттеулер жоқ. Сонымен қатар, метиламинорекс 4 кеңінен қолданылатын метилфенидат және декстроамфетамин сияқты клиникалық психостимуляторлардың қауіпсіздік профиліне ие емес. Уақыт (сағат) Зәрдегі 4 метиламинорекс концентрациясы (мкг/мл) 0 6 45 6 24 1,0 24 36 0,1 36 48 анықталмады. 4 метиламинорекс 4 және диазепам салдарынан бір өлім жағдайы тіркелді. 4 метиламинорекс концентрациясы: қанда 21,3 мг/л; зәрде 12,3 мг/л. Қандағы диазепам концентрациясы 0,8 мг/л болды. Егеуқұйрықтардағы бір тәжірибе 4 метиламинорекс 4-тің несеппен шығарылуын зерттеді: "GC/MS арқылы сандық өлшеу бойынша, 2 күн ішінде 12 сағат интервалмен 4 рет 4S,5S изомерінің 5 мг/кг i.p. инъекциясынан кейін егеуқұйрықтардың зәрдегі транс 4 метиламинорекс концентрациясы". Тағы бір зерттеу 4 метиламинорекс 4 стереоизомерлерінің фармакокинетикасы мен егеуқұйрықтардағы тіндерде таралуына бағытталды. "Пульмонарлық гипертензия тәбетке қарсы аминорекс қабылдаумен байланысты. Осыған ұқсас қосылыс, 4 метиламинорекс, үш науқастың үйінен табылған, оларға пульмонарлық гипертензия диагнозы қойылған."
There has been one reported death due to 4 methylaminorex and diazepam. Concentrations of 4 methylaminorex were: in blood 21.3 mg/L; in urine 12.3 mg/L. Diazepam concentration in blood was 0.8 mg/L. One experiment on rats has studied excretion of 4 methylaminorex in urine: "The concentration of trans 4 methylaminorex in rat urine following four injections of the trans 4S,5S isomer 5 mg/kg i. p each, at intervals of 12 h in 2 days, as measured quantitatively by GC/MS". Another study focused on pharmacokinetics and tissue distribution of the stereoisomers of 4 methylaminorex in rats. "Pulmonary hypertension has been associated with ingestion of the appetite suppressant aminorex. A similar compound, 4 methylaminorex, was discovered on the property of three individuals with diagnoses of pulmonary hypertension."
Нейротоксикалық зерттеулер
4 метиламинорекстің нейротоксикалық әсерін зерттеу үшін үш зерттеу жүргізілді. Бірінші зерттеуде өте жоғары дозалар қолданылды (ең жоғары доза клоникалық құрысуларды тудырды және кейбір егеуқұйрықтар өлді) және қысқа мерзімді әсерлер зерттелді (цис-4 метиламинорекс инъекциясынан кейін 30 минуттан 18 сағатқа дейін егеуқұйрықтар өлтірілді), нәтижесінде триптофан гидроксилазасының (ТПГ) активтілігі төмендеді (серотониннің нейротоксикалық әсерінің ықтимал маркері), бірақ зерттеуде былай делінген: «Инъекциядан кейін 30 минуттан кейін ТПГ активтілігінде өзгеріс байқалмады; 8 сағаттан кейін бұл ферменттің активтілігі қалпына келгендей болды» және «бұл зат метамфетамин мен МДМА-ға қарағанда әлдеқайда аз нейротоксикалық». Бірінші зерттеуден 2 жыл кейін жарияланған зерттеуде де триптофан гидроксилазасының активтілігі төмендегені анықталды, олар да өте жоғары доза қолданды (цис-4 метиламинорекс 10 мг/кг) және ұзақ мерзімді әсерлерді де зерттеді (егеуқұйрықтар инъекциядан кейін 3 сағат, 18 сағат немесе 7 күн өткен соң өлтірілді), олар триптофан гидроксилазасының (ТПГ) активтілігінің 20-40% төмендегенін анықтады және «ТПГ активтілігінің қалпына келуі емдеуден кейін 18 сағаттан кейін болды, бірақ 7 күннен кейін қайтадан айтарлықтай төмендеді», бірақ «басқа аналогтардан айырмашылығы, 4 метиламинорекспен бірнеше рет емдеуден кейін 5-HT-ның стриатальдық деңгейі ТПГ активтілігімен бірге төмендемеді» деп атап көрсетілді. Соңғы зерттеу (тышқандарды қолдана отырып) нейротоксикалық әсерді көрсететін ұзақ мерзімді әсерлерді анықтамады, керісінше, серотонин деңгейінің жоғарылауын анықтады, олар да жоғары дозаларды қолданды (зерттелген әрбір изомердің 15 мг/кг). «Қазіргі тәжірибелерде қолданылатын дозалар аминорекс пен стереоизомерлердің тамақ қабылдауды тежеудің тиімді дозаларынан шамамен 6-10 есе артық». Дозалар күніне 3 рет қайталанды және тышқандар соңғы дозадан кейін 7 күн өткен соң өлтірілді. «Допаминнің немесе 5-HT-ның ұзаққа созылған төмендеуі допаминнің немесе 5-HT-ның нейротоксикалық әсерін жақсы болжайды (Wagner et al. 1980; Ricaurte et al. 1985), нәтижелер 4S,5S диметиламинорекстен басқа аминорекс қосылыстары, MDMA немесе фенфлураминнен айырмашылығы, тышқандардың CBA штаммында допаминге немесе 5-HT нейротрансмиттер жүйелеріне улы емес екенін көрсетеді. 4 метиламинорекс дозасы SD егеуқұйрықтарында стриатальдық триптофан гидроксилазасының активтілігінің ұзақ мерзімді, яғни жеті күндік төмендеуіне әкелгенімен, 5-HT және 5-HIAA деңгейінде өзгеріс байқалмады (Hanson et al. 1992 ж.). Бұл алғашқы зерттеуде [11] допаминнің (DA) деңгейінің төмендеуі де айтылған (допаминнің нейротоксикалық әсерін көрсететін ықтимал маркер), бірақ зерттеуде былай делінген: «Соған қарамастан, дәрі-дәрмек қабылдағаннан кейін 8 сағаттан кейін DA, DOPAC немесе HVA деңгейінде бақылау мәндерінен ешқандай айырмашылық байқалмады», ал кейінгі зерттеулер [12 13] ұзақ мерзімді төмендеуді анықтаған жоқ.
The latest study (using mice) was not able to find any long term effects suggesting neurotoxicity and instead found an increase in serotonin levels, they also used high doses (15 mg/kg of each isomers studied) "The dosages used in the present experiments are about 6 10 times than the effective doses of aminorex and stereoisomers inhibition of food intake." Doses were repeated 3 times a day and mice were killed 7 days after last dose. "Since a long lasting depletion of dopamine or 5 HT appears to be a good predictor of dopamine or 5 HT neurotoxicity (Wagner et al. 1980; Ricaurte et al. 1985), the results suggest that the aminorex compounds except 4S,5S dimethylaminorex, unlike MDMA or fenfluramine, are not toxic to either dopamine or 5 HT neurotransmitter systems in the CBA strain of mice. It was reported that although multiple doses of 4 methylaminorex caused long term, i. e., seven day, declines in striatal tryptophan hydroxylase activity in SD rats, no changes were found in 5 HT and 5 HIAA levels (Hanson et al. 1992). That first study [11] also suggested reduced dopamine (DA) levels (a possible marker for dopamine neurotoxicity), but citing study: "However, 8 h after drug administration no differences from control values were seen in DA, DOPAC or HVA levels." and again later studies [12 13] didn't find any long term reduction.