Введение

Группа стереоизомеров

4 Метиламинорекс (4 MAR, 4 MAX) — стимулирующий препарат класса 2-амино-5-арилоксазолинов, впервые синтезированный в 1960 году лабораторией McNeil Laboratories. Он также известен под уличным названием "U4Euh" ("Эйфория"). Во многих странах запрещен как стимулятор. 4 Метиламинорекс обладает эффектами, сопоставимыми с метамфетамином, но с более длительным действием. Результаты экспериментов на животных, проведенных с этим препаратом, указывают на потенциал злоупотребления, аналогичный кокаину и амфетамину. В одном исследовании было установлено, что "стимулирующие свойства рацемического цис-, рацемического транс-изомеров и всех четырех отдельных оптических изомеров 4-метиламинорекса были изучены на крысах, обученных различать 1 мг/кг сульфата S-(+)-амфетамина и физиологический раствор. Стимулирующее действие S-(+)-амфетамина распространялось на все исследуемые вещества". Второе исследование, в котором крысы обучались различать либо 0,75 мг/кг S-(+)-амфетамина, либо 1,5 мг/кг фенфлурамина и физиологический раствор, показало, что аминорекс воспринимался как стимулятор, аналогичный амфетамину, но не фенфлурамину. Крысы, обученные различать 8 мг/кг кокаина и физиологический раствор, реагировали на 4-метиламинорекс как на стимулятор кокаина. Усиливающее действие цис-4-метиламинорекса было определено в двух моделях самопроизвольного внутривенного введения препарата у приматов. Кокаин заменяли на дозы 4-метиламинорекса. Одна из двух различных доз 4-метиламинорекса поддерживала поведение самопроизвольного введения на уровне выше контрольного.

Химия

Метиламинорекс существует в виде четырех стереоизомеров: (±) цис и (±) транс. (±) цис-изомеры являются формой, используемой для рекреационных целей. (±) цис-изомеры [рацемат (1:1 смесь) (4R,5S)-изомера и энантиомерного (4S,5R)-изомера] обычно синтезируются из dl-фенилпропаноламина в один этап путем циклизации с бромидом цианогена (который иногда получают in situ реакцией цианида натрия с бромом). Альтернативные пути синтеза обычно включают больше стадий, например, замену бромида цианогена цианатом натрия или калия с образованием промежуточного продукта, а затем его реакцию с концентрированной соляной кислотой. Метод, описанный в публикации, посвященной микрограммам, устранил необходимость в отдельном добавлении соляной кислоты, начиная с гидрохлорида dl-фенилпропаноламина, однако отмечается образование побочных продуктов. (±) транс-изомеры [рацемат (1:1 смесь) (4S,5S)-изомера и энантиомерного (4R,5R)-изомера] синтезируются аналогичным образом, но в качестве исходного материала используется dl-норефедрин. Реакция с цианатом протекает иначе, чем реакция с бромидом цианогена, и превращает норефедрин в транс-4-метиламинорекс, как указано в микрофотографии DEA. Бромид цианогена, в свою очередь, превращает норефедрин в цис-изомер, а норпсевдоэфедрин – в транс-изомеры конечного продукта.

Дозировка

4-метиламинорекс можно курить, вдыхать или принимать внутрь. В качестве аноректика, ЭД50 составляет 8,8 мг/кг у крыс для (±) цис-изомеров. (±) транс-изомеры обладают немного большей активностью – 7,0 мг/кг. В рекреационных целях эффективная дозировка варьируется от 5 до 25 мг. В 1970-х годах компания McNeil Laboratories, Inc. пыталась вывести 4-метиламинорекс на рынок лекарственных средств в качестве симпатомиметика (чаще всего используемого в качестве препаратов от астмы), его исследовательское название было McN 822. Указывается, что доза для человека составляла бы 0,25 мг/кг массы тела. Также упоминается LD50: 17 мг/кг при пероральном введении мышам. Существует патент на использование 4-метиламинорекса "в качестве назального деконгестанта, который при пероральном применении не вызывает нежелательных стимулирующих эффектов на центральную нервную систему, как это наблюдается при использовании других деконгестантов и анорексигенных средств". Указанная доза – 0,25 мг/кг массы тела.

Эффекты

Он оказывает длительное действие, обычно до 16 часов при пероральном приеме и до 12 часов при курении или инфузировании. Сообщалось, что большие дозы могут длиться до 36 часов. Эффекты носят стимулирующий характер, вызывая эйфорию, повышение внимания и улучшение когнитивных функций. По имеющимся данным, он может оказывать эффекты, сходные с ноотропами. Однако нет исследований, подтверждающих, что он отличается или более эффективен, чем другие психостимуляторы в этом отношении. Более того, 4-метиламинорекс не имеет установленного профиля безопасности, характерного для широко используемых клинических психостимуляторов, таких как метилфенидат и декстроамфетамин. Время (ч) Концентрация 4-метиламинорекса в моче (мкг/мл) 0 6 45 6 24 1,0 24 36 0,1 36 48 не обнаружено.

Зарегистрирована одна смерть, связанная с применением 4-метиламинорекса и диазепама. Концентрация 4-метиламинорекса составила: в крови – 21,3 мг/л, в моче – 12,3 мг/л. Концентрация диазепама в крови составила 0,8 мг/л. В одном эксперименте на крысах изучалось выведение 4-метиламинорекса с мочой: «Концентрация транс-4-метиламинорекса в моче крыс после четырех инъекций транс-4S,5S изомера по 5 мг/кг внутрибрюшинно, с интервалом 12 часов в течение 2 дней, количественно определялась методом GC/MS». Другое исследование было посвящено фармакокинетике и распределению стереоизомеров 4-метиламинорекса в тканях крыс. «Легочная гипертензия связана с приемом аминорекса, подавляющего аппетит. Подобное соединение, 4-метиламинорекс, было обнаружено у трех пациентов с диагнозом легочная гипертензия».

Исследования нейротоксичности

Было проведено три исследования, изучающие возможную нейротоксичность 4-метиламинорекса. Первое исследование, в котором использовались довольно высокие дозы (наибольшая доза вызвала клонические судороги и привела к гибели некоторых крыс), проводилось на крысах и было направлено на изучение краткосрочных эффектов (крыс умерщвляли через 30 минут – 18 часов после инъекции 5, 10 или 20 мг/кг рацемического цис-4-метиламинорекса). Оно предполагало снижение активности триптофангидроксилазы (ТГФ) – возможного маркера нейротоксичности серотонина, однако, со ссылкой на исследование, отмечалось: «Изменений в активности ТГФ через 30 минут после инъекции не наблюдалось; к 8 часам активность этого фермента, по-видимому, начала восстанавливаться». Также указывалось, что «данное вещество значительно менее нейротоксично, чем метамфетамин или МДМА». В исследовании, опубликованном через 2 года после первого, также было выявлено снижение активности триптофангидроксилазы. Использовалась довольно высокая доза (10 мг/кг цис-4-метиламинорекса), и изучались долгосрочные эффекты (крыс умерщвляли через 3 часа, 18 часов или 7 дней после инъекции). Было обнаружено снижение активности триптофангидроксилазы (ТГФ) на 20–40%, и «восстановление активности ТГФ происходило через 18 часов после обработки, но к 7 дням вновь значительно снижалось». Однако отмечалось, что «примечательно, что, в отличие от других аналогов, стриатальные уровни 5-HT не снижались параллельно с активностью ТГФ после многократного применения 4-метиламинорекса». В последнем исследовании (на мышах) не удалось выявить каких-либо долгосрочных эффектов, указывающих на нейротоксичность, а вместо этого было обнаружено повышение уровня серотонина. Использовались высокие дозы (15 мг/кг каждого исследуемого изомера). «Дозы, использованные в настоящих экспериментах, примерно в 6–10 раз превышают эффективные дозы аминорекса и стереоизомеров, ингибирующих потребление пищи». Дозы повторялись 3 раза в день, и мышей умерщвляли через 7 дней после последней дозы. «Поскольку длительное истощение дофамина или 5-HT представляется хорошим предиктором нейротоксичности дофамина или 5-HT (Wagner et al. 1980; Ricaurte et al. 1985), результаты позволяют предположить, что соединения аминорекса, за исключением 4S,5S-диметиламинорекса, в отличие от МДМА или фенфлурамина, не оказывают токсического воздействия на дофаминовую или серотониновую нейротрансмиттерные системы у мышей штамма CBA. Сообщалось, что хотя многократные дозы 4-метиламинорекса вызывали долгосрочное, то есть семидневное, снижение активности триптофангидроксилазы в стриатуме крыс линии SD, изменений в уровнях 5-HT и 5-HIAA обнаружено не было (Hanson et al. 1992). В этом первом исследовании [11] также было отмечено снижение уровня дофамина (ДА) – возможного маркера нейротоксичности дофамина, однако, со ссылкой на исследование, указывалось: «Однако через 8 часов после введения препарата не было выявлено различий в уровнях ДА, ДОПАК или ГВА по сравнению с контрольными значениями», а в последующих исследованиях [12 13] также не было обнаружено какого-либо долгосрочного снижения.