Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Хориодермия (CHM) – X-хромосомасына байланысқан, тұқым қуалайтын рецессивті ретина дегенерациясының сирек кездесетін түрі, ол шамамен 50 000 еркектің біреуіне әсер етеді. Бұл ауру балалық шақта түнгі соқырлықпен басталады, содан кейін перифериялық көрудің жоғалуымен және өмірдің кейінгі жылдарында орталық көрудің жоғалуымен жалғасады. Ауру адамның өмір бойына дами береді, бірақ өзгеріс жылдамдығы мен көру қабілетінің жоғалту деңгейі зардап шеккендер арасында, тіпті бір отбасының ішінде де әртүрлі болуы мүмкін. Хориодермия Rab протеиндерінің липидтік модификациясына қатысатын Rab эскорт протеині 1 (REP1) кодирандайтын CHM генінің жұмыс істемейтін мутациясынан туындайды. Аурудың толық механизмі әлі толыққанды түсіндірілмеген, бірақ тор қабықтағы функционалдық белоктың жетіспеуі жасушалардың өліміне және тор қабықтың пигменттік эпителийінің (RPE), фоторецепторлардың және хороидтың біртіндеп нашарлауына алып келеді. 2019 жылға дейін хориодермияны емдеуге арналған ешқандай әдіс жоқ еді; алайда, тор қабықтың гендік терапиясының клиникалық сынақтары мүмкін емдеуді көрсетті.
Choroideremia (/k//ɒ/,/r//ɔɪ//d//ᵻ/'/r//iː//m//i//ə/; CHM) is a rare, X linked recessive form of hereditary retinal degeneration that affects roughly 1 in 50,000 males. The disease causes a gradual loss of vision, starting with childhood night blindness, followed by peripheral vision loss and progressing to loss of central vision later in life. Progression continues throughout the individual's life, but both the rate of change and the degree of visual loss are variable among those affected, even within the same family. Choroideremia is caused by a loss of function mutation in the CHM gene which encodes Rab escort protein 1 (REP1), a protein involved in lipid modification of Rab proteins. While the complete mechanism of disease is not fully understood, the lack of a functional protein in the retina results in cell death and the gradual deterioration of the retinal pigment epithelium (RPE), photoreceptors and the choroid. As of 2019, there is no treatment for choroideremia; however, retinal gene therapy clinical trials have demonstrated a possible treatment.
Презентация
ХХМ гені Х хромосомасында орналасқандықтан, симптомдар көбінесе ер адамдарда ғана көрінеді. Шамалы ерекшеліктер болғанмен, әйел-тасымалдаушыларда РПЭ-де пигментацияның айқын жетіспеушілігі байқалады, бірақ ешқандай симптомдар дамымайды. Әйел-тасымалдаушылардың ұлдарының ауруға шалуы немесе қыздарының тасымалдаушы болуының 50% мүмкіндігі бар, ал хориодермиямен ауыратын ер адамның барлық қыздары тасымалдаушы болады, ал ұлдары ауырмайды. Аурудың прогрессиясы әртүрлі болуы мүмкін болғанымен, жалпы тенденциялар бар. Хориодермиямен ауыратын көптеген адамдардың бірінші байқайтын белгісі – жастық шақта басталатын түнгі көру қабілетінің күрт төмендеуі. Перифериялық көру қабілетінің жоғалуы біртіндеп жүреді, көру жоғалуының сақинасы түрінде басталып, ересек жаста "тоннельдік көруге" дейін жетеді. Хориодермиямен ауыратын адамдар 40 жасқа дейін көру өткірлігін жақсы деңгейде сақтайды, бірақ соңында 50-70 жас аралығында толығымен көру қабілетін жоғалтады. Дифференциалдық диагноз қою үшін әртүрлі генетикалық тестілеу әдістерін қолдануға болады.
Since the CHM gene is located on the X chromosome, symptoms are seen almost exclusively in men. While there are a few exceptions, female carriers have a noticeable lack of pigmentation in the RPE but do not experience any symptoms. Female carriers have a 50% chance of having either an affected son or a carrier daughter, while a male with choroideremia will have all carrier daughters and unaffected sons. Even though the disease progression can vary significantly, there are general trends. The first symptom many individuals with choroideremia notice is a significant loss of night vision, which begins in youth. Peripheral vision loss occurs gradually, starting as a ring of vision loss, and continuing on to "tunnel vision" in adulthood. Individuals with choroideremia tend to maintain good visual acuity into their 40s, but eventually lose all sight at some point in the 50–70 age range. A variety of different genetic testing techniques can be used to make a differential diagnosis.
Имплантацияға дейінгі генетикалық диагностика
КГМ генінде мутациясы бар әйелдер үшін, экстракорпоральды ұрықтандыру (ин витро ұрықтандыру) процесінде эмбриондарды имплантациялау үшін зардап көрмеген эмбриондарды таңдау үшін преимплантациялық генетикалық диагностика қолданылуы мүмкін. Бұл әдіс кез келген моногенді ауруға қолданылады.
For women who carry a mutation in the CHM gene, preimplantation genetic diagnosis can be used during the in vitro fertilization process to select unaffected embryos to implant. This process call be applied to any monogenic disease.
Басқа да ықтимал терапиялар
Хоридеремия гендік терапияға өте ыңғайлы кандидат болғанымен, 2015 жылғы зерттеуде CRISPR/Cas9 жүйесі пациенттерден алынған шақырылған көпқабатты жасушалардағы Х-хромосомасына байланысты пигментті ретинитке себеп болатын мутацияларды түзету үшін қолданылды. Бұл зерттеу пациенттің өзінің түзетілген жасушаларын терапия үшін пайдалануға болатынын, иммундық қабылдамау қаупін азайтатынын және эмбриондық дің жасушаларды қолданумен байланысты этикалық мәселелерді шешетінін көрсетеді.
While choroideremia is an ideal candidate for gene therapy A 2015 study used CRISPR/Cas9 to repair mutations in patient derived induced pluripotent stem cells that cause X linked retinitis pigmentosa. This study suggests that a patient's own repaired cells could be used for therapy, reducing the risk of immune rejection and ethical issues that come with the use of embryonic stem cells.
Тарих
Хоридермияны алғаш рет 1872 жылы австриялық офтальмолог Людвиг Маутнер сипаттады. Бастапқыда бұл жағдай хориоидтың көп бөлігінің жоқтығына себеп болатын даму бұзылысы деп есептелген (содан барып, көне грек тіліндегі “eremia” сөзі – құнарсыз жер немесе шөл деген мағынаны білдіреді). CHM гені 1990 жылы Франс П. М. Кремерс анықталды және көшірмеленді.
Choroideremia was first described in 1872 by an Austrian ophthalmologist, Ludwig Mauthner. Initially, the condition was thought to be a developmental disorder which caused the absence of a majority of the choroid (hence the probable use of the ancient Greek suffix “eremia,” meaning barren land or desert). The CHM gene was identified and cloned in 1990 by Frans P. M. Cremers.
Негізгі зерттеулер
Түйежекшаның көптеген тұқым қуалайтын ауруларында мутацияға ұшыраған ақуыз көздің жарық сезгіш функциясына тікелей қатысады, бірақ хориодермияда жағдай басқаша. REP1 сонымен қатар пренилденген Rab ақуыздарын цитоплазма арқылы гидрофобты пренил топтарымен байланыстырып, оларды белгілі бір мембранаға жеткізеді. REP2, REP1 ақуызынан 75% бірдей және 90% ұқсас, REP1 жоғалуын көздің сыртында едәуір толықтыра алады. Дегенмен, REP2-нің торы қабықта REP1 жоғалуын толыққанды толықтыра алмайтыны айтылады. Rab27a REP1 және Rab27a REP2 кешендерінің Rab geranylgeranyltransferase ферментіне деген туыстығы әртүрлі, бұл REP2-нің торы қабықта REP1-ді толыққанды толықтыра алмауына себеп болуы мүмкін. Комедияшы және белсенді Э. Дж. Скотт, "Daredevil" актрисасы Дебора Энн Уоллдың серіктесі, сондай-ақ хориодермиямен ауырады және үнемі қаражат жинауға қатысады.
In many inherited retinal diseases the protein affected by the mutation is directly involved in the light sensing function of the eye, however this is not the case in choroideremia. REP1 also escorts prenylated Rabs through the cytoplasm by binding the hydrophobic prenyl groups and carrying them to a specific destination membrane. REP2, a protein that is 75% identical and 90% similar to REP1, is able to significantly compensate for the loss of REP1 outside the eye. It is thought that REP2 is not able to fully compensate for the loss of REP1 in the retina. has been shown to be preferentially prenylated by REP1. Additionally, the Rab27a REP1 and Rab27a REP2 complexes have different affinities for the Rab geranylgeranyltransferase enzyme, possibly explaining REP2's inability to fully compensate for REP1 in the retina. Comic and activist E. J. Scott, partner of Daredevil actress Deborah Ann Woll, also has choroideremia, and is involved in regular fundraising efforts.