Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Хориодермия (CHM) – редкая, Х-сцепленная рецессивная форма наследственной дегенерации сетчатки, поражающая примерно 1 из 50 000 мужчин. Заболевание вызывает постепенную потерю зрения, начинающуюся с ночной слепоты в детстве, затем следует потеря периферического зрения и прогрессирующая потеря центрального зрения в более позднем возрасте. Прогрессирование продолжается в течение всей жизни, однако скорость изменений и степень потери зрения варьируются у пораженных людей, даже в пределах одной семьи. Хориодермия вызвана мутацией с потерей функции в гене CHM, кодирующем белок Rab-эскорт 1 (REP1), белок, участвующий в липидной модификации белков Rab. Хотя полный механизм развития заболевания до конца не выяснен, отсутствие функционального белка в сетчатке приводит к гибели клеток и постепенному разрушению эпителия пигментного слоя сетчатки (ЭПС), фоторецепторов и сосудистой оболочки глаза. По состоянию на 2019 год лечения хориодермии не существует, однако клинические испытания генной терапии сетчатки продемонстрировали потенциальную возможность лечения.
Choroideremia (/k//ɒ/,/r//ɔɪ//d//ᵻ/'/r//iː//m//i//ə/; CHM) is a rare, X linked recessive form of hereditary retinal degeneration that affects roughly 1 in 50,000 males. The disease causes a gradual loss of vision, starting with childhood night blindness, followed by peripheral vision loss and progressing to loss of central vision later in life. Progression continues throughout the individual's life, but both the rate of change and the degree of visual loss are variable among those affected, even within the same family. Choroideremia is caused by a loss of function mutation in the CHM gene which encodes Rab escort protein 1 (REP1), a protein involved in lipid modification of Rab proteins. While the complete mechanism of disease is not fully understood, the lack of a functional protein in the retina results in cell death and the gradual deterioration of the retinal pigment epithelium (RPE), photoreceptors and the choroid. As of 2019, there is no treatment for choroideremia; however, retinal gene therapy clinical trials have demonstrated a possible treatment.
Презентация
Поскольку ген ХМК расположен на Х-хромосоме, симптомы наблюдаются почти исключительно у мужчин. Хотя есть редкие исключения, у женщин-носительниц отмечается заметное снижение пигментации в пигментном эпителии сетчатки, но они не испытывают никаких симптомов. У женщин-носительниц есть 50% вероятность родить сына с хориоидеремией или дочь-носительницу, в то время как мужчина с хориоидеремией передаст всем своим дочерям ген носительства, а сыновьям – не передаст. Несмотря на то, что скорость прогрессирования заболевания может значительно варьироваться, существуют общие закономерности. Первым симптомом, который многие пациенты с хориоидеремией замечают, является значительное ухудшение ночного зрения, которое начинается в юном возрасте. Потеря периферического зрения происходит постепенно, начинаясь с кольцеобразного дефекта поля зрения и прогрессируя до "туннельного зрения" у взрослых. Пациенты с хориоидеремией обычно сохраняют хорошую остроту зрения до 40 лет, но в конечном итоге полностью теряют зрение в возрасте от 50 до 70 лет. Для постановки дифференциального диагноза можно использовать различные методы генетического тестирования.
Since the CHM gene is located on the X chromosome, symptoms are seen almost exclusively in men. While there are a few exceptions, female carriers have a noticeable lack of pigmentation in the RPE but do not experience any symptoms. Female carriers have a 50% chance of having either an affected son or a carrier daughter, while a male with choroideremia will have all carrier daughters and unaffected sons. Even though the disease progression can vary significantly, there are general trends. The first symptom many individuals with choroideremia notice is a significant loss of night vision, which begins in youth. Peripheral vision loss occurs gradually, starting as a ring of vision loss, and continuing on to "tunnel vision" in adulthood. Individuals with choroideremia tend to maintain good visual acuity into their 40s, but eventually lose all sight at some point in the 50–70 age range. A variety of different genetic testing techniques can be used to make a differential diagnosis.
Предимплантационная генетическая диагностика
Для женщин, несущих мутацию в гене CHM, преимплантационная генетическая диагностика может быть использована в процессе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) для отбора здоровых эмбрионов для имплантации. Этот метод применим к любому моногенному заболеванию.
For women who carry a mutation in the CHM gene, preimplantation genetic diagnosis can be used during the in vitro fertilization process to select unaffected embryos to implant. This process call be applied to any monogenic disease.
Другие возможные методы лечения
Хотя хориоидемия является идеальным кандидатом для генной терапии, исследование 2015 года использовало CRISPR/Cas9 для исправления мутаций в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках, полученных от пациентов, вызывающих Х-сцепленный пигментный ретинит. Это исследование показывает, что собственные отремонтированные клетки пациента могут быть использованы для терапии, что снижает риск иммунного отторжения и этические проблемы, связанные с использованием эмбриональных стволовых клеток.
While choroideremia is an ideal candidate for gene therapy A 2015 study used CRISPR/Cas9 to repair mutations in patient derived induced pluripotent stem cells that cause X linked retinitis pigmentosa. This study suggests that a patient's own repaired cells could be used for therapy, reducing the risk of immune rejection and ethical issues that come with the use of embryonic stem cells.
История
Хориодермия была впервые описана в 1872 году австрийским офтальмологом Людвигом Маутнером. Изначально это состояние считалось нарушением развития, приводящим к отсутствию большей части сосудистой оболочки глаза (отсюда, вероятно, и использование древнегреческого суффикса “eremia”, означающего бесплодную землю или пустыню). Ген CHM был идентифицирован и клонирован в 1990 году Франсом П. М. Кремерсом.
Choroideremia was first described in 1872 by an Austrian ophthalmologist, Ludwig Mauthner. Initially, the condition was thought to be a developmental disorder which caused the absence of a majority of the choroid (hence the probable use of the ancient Greek suffix “eremia,” meaning barren land or desert). The CHM gene was identified and cloned in 1990 by Frans P. M. Cremers.
Основные исследования
При многих наследственных заболеваниях сетчатки белок, затронутый мутацией, непосредственно участвует в функции светочувствительности глаза, однако в случае хориоидемии это не так. REP1 также транспортирует пренилированные Rab-белки через цитоплазму, связывая гидрофобные пренильные группы и доставляя их к определенной мембране-мишени. REP2, белок, идентичный REP1 на 75% и схожий на 90%, способен значительно компенсировать потерю REP1 за пределами глаза. Считается, что REP2 не может полностью компенсировать потерю REP1 в сетчатке. Было показано, что Rab27a преимущественно пренилируется REP1. Кроме того, комплексы Rab27a-REP1 и Rab27a-REP2 имеют разную аффинность к ферменту Rab-геранилгеранилтрансферазе, что, возможно, объясняет неспособность REP2 полностью компенсировать REP1 в сетчатке. Комикс-художник и активист Э. Дж. Скотт, партнер актрисы Деборы Энн Уолл, также страдает хориоидемией и участвует в регулярных кампаниях по сбору средств.
In many inherited retinal diseases the protein affected by the mutation is directly involved in the light sensing function of the eye, however this is not the case in choroideremia. REP1 also escorts prenylated Rabs through the cytoplasm by binding the hydrophobic prenyl groups and carrying them to a specific destination membrane. REP2, a protein that is 75% identical and 90% similar to REP1, is able to significantly compensate for the loss of REP1 outside the eye. It is thought that REP2 is not able to fully compensate for the loss of REP1 in the retina. has been shown to be preferentially prenylated by REP1. Additionally, the Rab27a REP1 and Rab27a REP2 complexes have different affinities for the Rab geranylgeranyltransferase enzyme, possibly explaining REP2's inability to fully compensate for REP1 in the retina. Comic and activist E. J. Scott, partner of Daredevil actress Deborah Ann Woll, also has choroideremia, and is involved in regular fundraising efforts.