Сүндініб: Қатерлі ісікке қарсы препараттың тиімділігі мен қолданылуы

Кіріспе

Қанкерге қарсы препарат

Сунитиниб – Sutent тауарлық атауымен сатылатын қатерлі ісікке қарсы дәрі.

Асқазан-ішек асқазанды ісігі

Бүйрек клеткалық карциномасындай, асқазан-ішек стромалық ісігі де әдетте стандартты химиотерапияға немесе сәулелік терапияға жауап бермейді. Иматиниб – метастаздық асқазан-ішек стромалық ісігіне қарсы тиімділігі дәлелденген алғашқы қатерлі ісікке қарсы препарат болды және бұл сирек кездесетін, бірақ емдеуі қиын ауруды емдеуде маңызды қадам болды. Алайда, пациенттердің шамамен 20%-ы иматинибке жауап бермейді (алғашқы немесе бастапқы резистенттілік), ал бастапқыда жауап бергендердің 50%-ы екі жыл ішінде екіншілік резистенттілікке және аурудың прогрессиясына ұшырайды. Сунитинибке дейін пациенттерде иматинибке қарсы тұрақтылық пайда болған жағдайда басқа емдеу мүмкіндігі болмаған.

Панкреатикалық нейроэндокринді ісіктер

2010 жылдың қараша айында Еуропалық комиссия Sutent препаратын "ересектерде ауру прогрессиясы байқалатын, хирургиялық жолмен алынбайтын немесе метастаздық, жақсы дифференциацияланған панкреатикалық нейроэндокриндік ісіктерді" емдеуге бекітті.

Бүйрек жасушалы карциномы

Сунитиниб метастаздық бүйрек клеткалық карциномын емдеуге бекітілген. Бұл жағдайдағы басқа терапиялық опциялар: пазопаниб (Votrient), сорафениб (Nexavar), темсиролимус (Torisel), интерлейкин 2 (Proleukin), эверолимус (Afinitor), бевацизумаб (Avastin) және альдеслеукин. Бүйрек клеткалық карциномы көбінесе химиотерапияға немесе сәулеленуге төзімді болады. РТК-ге дейін метастаздық ауруды тек интерферон альфа (IFNα) немесе интерлейкин 2 цитокиндерімен емдеуге болатын. Дегенмен, бұл препараттардың тиімділігі төмен болды (5%-20%). ІІІ фазалық зерттеуде сунитиниб тобындағы прогрессиясыз тіршілік ету ұзақтығы (11 ай) IFNα тобындағыдан (5 ай) айтарлықтай ұзақ болды, қауіп коэффициенті 0,42-ге тең. Сунитинибпен емдеу жалпы тіршілік ету ұзақтығын да сәл ұзартты, бірақ бұл статистикалық тұрғыдан маңызды емес. Жалпы тіршілік етудің медианасы сунитинибпен 26 ай, ал IFNα-мен 22 айды құрады, стратификацияға қарамастан (P мәні 0,051-ден 0,0132-ге дейін ауыспайды, статистикалық талдауға байланысты). Алғашқы талдауға бастапқыда IFNα-ға тағайындалған, бірақ кейін сунитинибпен емделген 25 пациент кірді, бұл нәтижелерді бұрмалауы мүмкін; осы пациенттерді есептен шығарған зерттеулік талдауда айырмашылық анық байқалды: 26 айға қарсы 20 ай, P=0,0081. Зерттеуге қатысқан пациенттерге емдеу барысында жақсару орын алған жағдайда басқа да емдер алуға рұқсат берілді. Екі препараттың арасындағы айырмашылықты «таза» талдау үшін зерттеуден кейін басқа ем алмаған пациенттерді ғана қолданатын талдау жүргізілді. Бұл талдау сунитинибтің ең үлкен артықшылығын көрсетті: 28 ай сунитиниб үшін, IFNα үшін 14 ай, P=0,0033. Бұл талдаудағы пациенттер саны аз болды және бұл нақты клиникалық практиканы көрсете бермейді, сондықтан мағынасы жоқ. Сунитинибпен емделген метастаздық бүйрек клеткалық карциномы бар пациенттерде гипертония (ГТН) тиімділіктің биомаркері болып табылды. mRCC және сунитинибпен шақырылған гипертониясы бар пациенттерде, еммен шақырылмаған гипертонияға қарағанда жақсы нәтижелер байқалды (объективті жауап деңгейі: 54,8%-ға қарсы 8,7%; PFS медианасы: 12,5 ай, 95% сенімділік интервалы [CI] = 10,9-13,7 ай, 2,5 айға қарсы, 95% CI = 2,3-3,8 ай; және OS: 30,9 ай, 95% CI = 27,9-33,7 ай, 7,2 айға қарсы, 95% CI = 5,6-10,7 ай; P < 0,001).

Sunitinib is approved for treatment of metastatic renal cell carcinoma. Other therapeutic options in this setting are pazopanib (Votrient), sorafenib (Nexavar), temsirolimus (Torisel), interleukin 2 (Proleukin), everolimus (Afinitor), bevacizumab (Avastin), and aldesleukin. Renal cell carcinoma is generally resistant to chemotherapy or radiation. Prior to RTKs, metastatic disease could only be treated with the cytokines interferon alpha (IFNα) or interleukin 2. However, these agents demonstrated low rates of efficacy (5% 20%). In a phase III study, median progression free survival was significantly longer in the sunitinib group (11 months) than in the IFNα group (five months), a hazard ratio of 0.42. Sunitinib treatment trended towards a slightly longer overall survival, although this was not statistically significant. Median overall survivability was 26 months with sunitinib vs 22 months for IFNα regardless of stratification (P value ranges from .051 to .0132, depending on statistical analysis). The first analysis includes 25 patients initially randomized to IFNα who crossed over to sunitinib therapy, which may have confounded the results; in an exploratory analysis that excluded these patients, the difference becomes more robust: 26 vs 20 months, P=.0081. Patients in the study were allowed to receive other therapies once they had progressed on their study treatment. For a "pure" analysis of the difference between the two agents, an analysis was done using only patients who did not receive any post study treatment. This analysis demonstrated the greatest advantage for sunitinib: 28 months vs 14 months for IFNα, P=.0033. The number of patients in this analysis was small and this does not reflect actual clinical practice and is therefore not meaningful. Hypertension (HTN) was found to be a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. Patients with mRCC and sunitinib induced hypertension had better outcomes than those without treatment induced HTN (objective response rate: 54.8% vs 8.7%; median PFS: 12.5 months, 95% confidence interval [CI] = 10.9 to 13.7 vs 2.5 months, 95% CI = 2.3 to 3.8 months; and OS: 30.9 months, 95% CI = 27.9 to 33.7 vs 7.2 months, 95% CI = 5.6 to 10.7 months; P < .001 for all).

Әрекет ету механизмі

Сунитиниб бірнеше рецепторлы тирозинкиназаларды (РТК) нысанаға алу арқылы жасушалық сигналдауды тежейді. Оларға тромбоциттен туындаған өсу факторының (PDGF Rs) барлық рецепторлары және ісік ангиогенезінде де, ісік жасушаларының көбеюінде де маңызды рөл атқаратын тамыр эндотелийлік өсу факторы рецепторлары (VEGFR) кіреді. Осы мақсаттардың бір мезгілде тежелуі ісіктің тамырлануын азайтады, қатерлі жасушалардың апоптозын тудырады, соның салдарынан ісік кішірейеді. Сунитиниб CD117 (c KIT) белгішесін де тежейді. Бұл препарат c KIT-та иматинибке қарсы тұруға себеп болатын мутациялар пайда болған немесе препаратты қабылдауға шыдамайтын науқастар үшін екінші қатарлы терапия ретінде ұсынылған. Сонымен қатар, сунитиниб басқа рецепторлармен де байланысады. MD Anderson Cancer Center-де жүргізілген зерттеуде метастаздық бүйрек жасушаларының қатерлі ісігімен ауыратын науқастардың сунитинибті стандартты кесте бойынша (50 мг / 4 аптада 2 апта үзіліспен) қабылдау нәтижелері, сунитинибті жиірек және қысқа үзілістермен қабылдаған науқастармен (балама кесте) салыстырылды. Балама кесте бойынша сунитиниб қабылдаған науқастарда жалпы өмір сүру ұзақтығы, прогрессиясыз өмір сүру ұзақтығы және препаратқа ұстану деңгейі айтарлықтай жоғары болды. Бұл пациенттерде емдеуді тоқтатуға жиі себеп болатын жағымсыз әсерлерге төзімділік деңгейі де жақсырақ және олардың ауырлығы төмен болды.

Өзара әрекеттесулер

Бірге қабылданғанда жасыл шайдың маңызды құрамы эпигаллокатехин-3-галлаты сунитинибтің сіңу қабілетін азайтуы мүмкін.

Экономика

Сунитиниб Pfizer компаниясымен Sutent деген атпен сатылады және 2021 жылдың 15 ақпанына дейін жаңа химиялық бірлестік ретінде патенттік қорғаумен және нарықтық эксклюзивтілікпен қамтылған. Бұл 2009 жылдың ақпан айында баға өзгерістері мен қоғамдық пікірден кейін күшін жойды. Осылайша, иммунотерапияға жарамды және ECOG көрсеткіші 0 немесе 1 (яғни, толыққанды қозғала алатын) болған, прогрессивті немесе метастаздық бүйрек клеткалық карциномасы бар пациенттерге сунитиниб бірінші таңдау ретінде емдеуге ұсынылады.

АА

Сунитиниб Австралияда қолжетімді және IV сатыдағы бүйрек клеткалық карциномы (БКК) үшін Фармацевтикалық көмек бағдарламасы арқылы субсидияланады. IV сатыдағы БКК клиникалық критерийлеріне сәйкес келетін пациент үшін 28 капсуланың құны дозасына қарамастан 35,40 AUD құрайды. Сунитинибке өндірушілердің бағасы дозасына (12,5 мг-дан 50 мг-ға дейін) байланысты 1834,30 AUD-дан 6897,54 AUD-ға дейін ауыспайды.

Басқа қатты ісіктер

Қазіргі уақытта сунитинибтің тиімділігі кең ауқымды қатты ісіктерде, оның ішінде сүт безі, өкпе, қалқанша безі және колоректальді қатерлерде бағалануда. Алғашқы зерттеулерде бір препарат ретінде бірнеше түрлі жағдайда тиімділігі анықталды. Сунитиниб KIT, PDGFR, VEGFR2 және ісіктердің дамуына қатысатын басқа тирозинкиназалардың тирозинкиназалық активтілігін тоқтатады. Метастаздық сүт безі қатерімен бұрын емделген пациенттерге қатысты ІІ фазалық зерттеуде сунитиниб "бір препарат ретінде маңызды белсенділікке" ие екені анықталды.

Лейкемия

Сунитиниб Вашингтон университетінің (Сент-Луис қаласы) лейкемияны зерттеушісінің, өзі ауруға шалдыққан адамның лейкемиясын емдеу үшін қолданылды. Оның командасы генетикалық секвенирлеуді қолданып, оның лейкемиялық жасушаларында FLT3 генінің гипербелсенді екенін анықтады және емдеу ретінде сунитинибті пайдаланды.

Жетіспеген сынақтар

2009 жылдың сәуірінен 2011 жылдың мамыр айына дейін Pfizer компаниясы емінің соңғы сатыларындағы келесі аурулар бойынша сынақтарының сәтсіз аяқталғанын хабарлады: сүт безінің қатерлі ісігі, метастаздық тоқ ішек қатерлі ісігі, қанағаттандырмайтын ұсақ клеткалы емес өкпе қатерлі ісігі және кастрацияға төзімді простата қатерлі ісігі.