Введение

Сунитиниб, продаваемый под торговой маркой Sutent, — это лекарство для лечения рака.

Опухоль желудочно-кишечного строма

Как и карцинома почечных клеток, опухоль строма желудочно-кишечного тракта обычно не отвечает на стандартную химиотерапию или лучевую терапию. Иматиниб стал первым противораковым препаратом, эффективность которого была доказана при метастатической опухоли строма желудочно-кишечного тракта и ознаменовал собой значительный прогресс в лечении этого редкого, но сложного заболевания. Однако примерно у 20% пациентов не наблюдается ответа на иматиниб (ранняя или первичная резистентность), а среди тех, кто первоначально отвечает на лечение, у 50% развивается вторичная резистентность к иматинибу и прогрессирование заболевания в течение двух лет. До появления сунитиниба у пациентов не было никаких терапевтических возможностей после развития резистентности к иматинибу.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

В ноябре 2010 года Европейская комиссия одобрила препарат Sutent для лечения нерезектабельных или метастатических, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы с прогрессированием заболевания у взрослых.

Карцинома почечных клеток

Сунитиниб одобрен для лечения метастатической почечноклеточной карциномы. Другие терапевтические варианты в данной ситуации – пазопаниб (Votrient), сорафениб (Nexavar), темсиролимус (Torisel), интерлейкин 2 (Proleukin), эверолимус (Afinitor), бевацизумаб (Avastin) и альдеслеукин. Почечноклеточная карцинома, как правило, устойчива к химиотерапии или лучевой терапии. До появления ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) метастатическое заболевание можно было лечить только цитокинами – интерфероном альфа (IFNα) или интерлейкином 2. Однако эти препараты продемонстрировали низкую эффективность (5–20%). В исследовании III фазы медианная выживаемость без прогрессирования заболевания была значительно выше в группе сунитиниба (11 месяцев), чем в группе IFNα (5 месяцев), отношение рисков составило 0,42. Лечение сунитинибом показало тенденцию к несколько большей общей выживаемости, хотя это не было статистически значимо. Медианная общая выживаемость составила 26 месяцев при сунитинибе против 22 месяцев при IFNα, независимо от стратификации (значение P варьировалось от 0,051 до 0,0132 в зависимости от статистического анализа). В первом анализе участвовали 25 пациентов, первоначально рандомизированных в группу IFNα, которые перешли на терапию сунитинибом, что могло исказить результаты; в дополнительном анализе, исключавшем этих пациентов, разница стала более выраженной: 26 против 20 месяцев, P=0,0081. Пациентам, участвовавшим в исследовании, разрешалось получать другую терапию после прогрессирования заболевания. Для «чистого» анализа различий между двумя препаратами был проведен анализ, включавший только пациентов, не получавших никакого лечения после исследования. Этот анализ продемонстрировал наибольшее преимущество сунитиниба: 28 месяцев против 14 месяцев при IFNα, P=0,0033. Количество пациентов в этом анализе было небольшим, что не отражает реальную клиническую практику и поэтому не имеет существенного значения. Гипертензия (ГТ) была выявлена как биомаркер эффективности у пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой, получавших сунитиниб. Пациенты с mRCC и индуцированной сунитинибом гипертензией демонстрировали лучшие результаты, чем пациенты без индуцированной лечением ГТ (уровень объективного ответа: 54,8% против 8,7%; медиана ВБП: 12,5 месяцев, 95% доверительный интервал [ДИ] = 10,9–13,7 против 2,5 месяцев, 95% ДИ = 2,3–3,8 месяца; и ОС: 30,9 месяцев, 95% ДИ = 27,9–33,7 против 7,2 месяцев, 95% ДИ = 5,6–10,7 месяца; P < 0,001 для всех).

Механизм действия

Сунитиниб ингибирует клеточную сигнализацию, воздействуя на множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК). К ним относятся все рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGF Rs) и рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFRs), которые играют роль как в ангиогенезе опухоли, так и в пролиферации опухолевых клеток. Одновременное ингибирование этих мишеней, таким образом, снижает васкуляризацию опухоли и вызывает апоптоз раковых клеток, что приводит к уменьшению размеров опухоли. Сунитиниб также ингибирует CD117 (c-KIT). Он рекомендован в качестве терапии второй линии для пациентов, у которых в опухолях развиваются мутации в c-KIT, обуславливающие устойчивость к иматинибу, или которые не переносят этот препарат. Кроме того, сунитиниб связывается с другими рецепторами. Исследование, проведенное в онкологическом центре MD Anderson Cancer Center, сравнило результаты лечения пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой, получавших сунитиниб по стандартной схеме (50 мг в течение 4 недель с 2-недельным перерывом), с пациентами, получавшими сунитиниб с более частыми и короткими периодами отдыха от приема препарата (альтернативная схема). Было установлено, что общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и приверженность к лечению были значительно выше у пациентов, получавших сунитиниб по альтернативной схеме. У этих пациентов также отмечалась лучшая переносимость и меньшая выраженность нежелательных явлений, которые часто приводят к прекращению лечения пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой.

Взаимодействия

Эпигаллокатехин-3-галлат, основной компонент зеленого чая, может снижать биодоступность сунитиниба при одновременном применении.

Экономика

Сунитиниб продается компанией Pfizer под названием Sutent и до 15 февраля 2021 года был защищен патентами и обладал исключительными правами на рынке как новое химическое вещество. Данная защита была отменена в феврале 2009 года после изменения цен и общественной реакции. Таким образом, сунитиниб рекомендуется в качестве терапии первой линии для пациентов с распространенной и/или метастатической почечно-клеточной карциномой, подходящих для иммунотерапии и имеющих показатель функционального статуса по шкале ECOG 0 или 1 (то есть, способных самостоятельно передвигаться).

АС

Сунитиниб доступен в Австралии и субсидируется по схеме фармацевтических льгот при карциноме почечных клеток (КПК) IV стадии. Стоимость для пациента, соответствующего клиническим критериям КПК IV стадии, составляет 35,40 австралийских долларов за 28 капсул, независимо от дозировки. Цены производителей на сунитиниб варьируются от 1834,30 до 6897,54 австралийских долларов в зависимости от дозы (от 12,5 до 50 мг).

Другие твердые опухоли

В настоящее время эффективность сунитиниба оценивается при широком спектре солидных опухолей, включая рак молочной железы, легких, щитовидной железы и колоректальный рак. Первые исследования продемонстрировали эффективность сунитиниба в качестве монотерапии в различных областях. Сунитиниб блокирует тирозинкиназную активность KIT, PDGFR, VEGFR2 и других тирозинкиназ, вовлеченных в развитие опухолей. В исследовании фазы II у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение, было установлено, что сунитиниб обладает значительной активностью при монотерапии.

Левкемия

Сунитиниб был использован для лечения лейкемии исследователя лейкемии из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, у которого сам развился этот недуг. Его команда провела генетическое секвенирование и обнаружила, что ген FLT3 был гиперактивен в его лейкемических клетках, и применила сунитиниб в качестве лечения.

Неудачные испытания

В период с апреля 2009 года по май 2011 года компания Pfizer сообщила о неуспешных результатах испытаний на поздних стадиях рака молочной железы, метастатического колоректального рака, немелкоклеточного рака легких в продвинутой стадии и рака предстательной железы, устойчивого к кастрации.