Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Кіріспе
Порфирин молекулаларының кіші класы
Sub class of porphyrin molecules
Тексафирин – порфирин деп аталатын гетероциклді макроциклдік молекулалардың кіші класы. Бұл молекуланы Остиндегі Техас университетінің профессоры Джонатан Сесслер ойлап тапты. Тексафирин атауының себебі – кейбір молекулалардың пішіні Техас штатының туындағы жұлдыздың нүктелерімен үйлеседі. Тексафириндер «Техас штатының молекуласы» номинациясына ұсынылған, бірақ оның орнына фуллерен таңдалды. Сесслер осы қосылыстардың медициналық қолданылу мүмкіндіктерін Ұлттық ғылым академиясының басылымдарында және басқа да ғылыми журналдарда сипаттаған. Сесслер құрған және ашық саудада жүрген Pharmacyclics, Inc. компаниясы, тексафирин технологиясын университеттен лицензиялап, осы молекулаларды коммерциялық және медициналық мақсатта пайдалануға мүмкіндік алды. Мотексафин лютеций – тексафирин, Pharmacyclics Inc. компаниясы оны Antrin деген атпен сатады. Ол фотодинамикалық терапияда тері ауруларын және простата қатерлі ісігін емдеуге қолданылатын фотосенсибилизатор. 2015 жылы Pharmacyclics және тексафиринге құқықтар AbbVie компаниясына 21 миллиард долларға сатылды.
Texaphyrin is a sub class of heterocyclic macrocycle molecules known as porphyrins. The molecule was invented by University of Texas at Austin professor Jonathan Sessler. The name texaphryin arose because some of the molecules have a shape that can superimpose onto the points of the star featured on the state flag of Texas. Texaphyrins were nominated as the "State Molecule of Texas", but the buckyball was chosen instead. Sessler has described possible medicinal uses of these compounds in the Proceedings of the National Academy of Sciences and other scientific journals. Pharmacyclics, Inc., a publicly traded company begun by Sessler, licensed the technology behind texaphyrins from the university to develop commercial and medical uses for the molecules. Motexafin lutetium is a texaphyrin, marketed as Antrin by Pharmacyclics Inc. It is a photosensitiser for use in photodynamic therapy to treat skin conditions and Prostate cancer. Pharmacyclics and the rights to texaphyrins was sold to AbbVie in 2015 for 21 billion dollars.
Тексафириндер синтезі
Тексафирин ядросы жоғарыда көрсетілген схема бойынша синтезделеді, онда симметриялық трипиррол бар, ол кейіннен циклдендіріледі. Тексафирин ядросын ароматизациялау үшін Sessler және әріптестері Cd2+ пайдаланды, бірақ бұл процесс тез арада тексафирин ядросының ірі масштабты синтезін жүргізуге мүмкіндік беру үшін ауыстырылды. Синтез (I) пирролының (I) C2 және C5 позицияларында (II) қосылуымен басталады, бұл (II) ацетат тобын ығыстырып шығарады. Содан кейін бензил тобы гидрогенолиз арқылы алынып, диакислота (III) түзіледі, ол Clezy формациясына ұқсас декарбоксилдеу-формациялау тізбегі арқылы альдегидке айналады. Диальдегид ароматты диаминмен өңделіп, имин конденсациясы арқылы Тексафириннің макроциклді ядросы құрылады. Порфирин ядросы қалыптасқаннан кейін, негізгі Тексафирин жасыл қатты зат ретінде алу үшін ауа және хлороформ қолданылып, соңғы тотығу жүргізіледі. Жақында Pb және Bi кешендері Sessler тобының назарын аударды, олар биологиялық қолданудың кең ауқымын қамтамасыз ете алатын металл орталықтары болып табылады, бірақ одан көп зерттеулер жүргізілмеді. Тексафириндер судагы ауыр металдарды анықтау үшін қолданылады, бұл сапалық және сандық түрде қолдануға болады. Sessler және әріптестері судағы ауыр металдарды анықтау үшін азайтылған тексафириндерді (синтез схемасындағы VI қосылысы) қолданды, себебі бұл металл иондары тексафириннің тотығуына және түсінің өзгеруіне себеп болады, оны қалың көзбен байқауға болады және металл ионының концентрациясын анықтау үшін UV-Vis спектроскопиясымен сандық өлшеуге болады. Қазіргі уақытта бұл әдіс Hg(II), In(III), Cd(II), Mn(II), Bi(III), Co(II) және Pb(II) мөлшерін 228 ppb дейін анықтауға мүмкіндік береді. Тексафириндер дәстүрлі порфириндерге қарағанда химиялық терапиялық препараттар ретінде артықшылыққа ие, себебі олар классикалық тетрапиррол емес, пентапиррол болып табылады, бұл атомдық радиусы мен тотығу күйі әртүрлі металл орталықтарының кең ауқымын қамтамасыз етеді. Тексафирин басқа порфириндерден өзгешелігі – ол басқа порфириндерге қарағанда оңай тотығып кететін редокс-активті порфирин болып табылады. Тексафириннің физиологиялық жағдайларда 1 күйде болу және 2 күйге өту қабілеті, дәстүрлі порфириндерге қарағанда редокс-активтілігін арттырады, себебі дәстүрлі порфириндер көбінесе 2 күйде болады. Бұл оңай тотығу тексафириндерге реактивті оттегі түрлерін өндіруге мүмкіндік береді, олар апоптозды тудырып, қатерлі жасушаларда локализацияланғанда терапиялық әсер етеді. Тексафирин мақсатты химиотерапиямен бірге қолданғанда, бастапқы химиотерапиялық препаратқа қарағанда тиімділігін арттырады, себебі тексафирин қатерлі жасушаның қалпына келуіне кедергі келтіреді. Тексафириндер сонымен қатар МРТ контрасттық агенттері ретінде де перспективалы, себебі олар Т1 және Т2 сканерлерінде де активті, ал көптеген МРТ контрасттық агенттері тек бір түрдегі сканерлерде ғана активті. Тексафириндердің МРТ-активті қасиеті Sessler тобын платинаға негізделген химиотерапиялық препараттарды қосып, жеткізілімді бақылау мүмкіндігін зерттеуге итермеледі. Бұл платинаға негізделген химиотерапиялық препараттың мақсаттан тыс әсерін азайтуға мүмкіндік береді. Тексафиринге платиналық препараттарды қосу тиімділікті арттыруға да көмектеседі, себебі Sessler тобының зерттеулері конъюгация клеткаішілік платинаның концентрациясын арттыратынын көрсетті. Осы үміттендіретін нәтижелерге қарамастан, FDA Тексафирин Мотексафин гадолинийді ми метастаздары бар ұсақ емес жасушалы өкпе қатерлі ісігін емдеуге арналған 2-фазалық клиникалық сынақтарды аяқтағаннан кейін мақұлдамады, бірақ оның сәтсіздігінің нақты себебі жарияланбады. Мақұлдамадан кейін Pharmacyclics компаниясы Тексафиринге негізделген ұқсас қосылысты FDA мақұлдауына ие болу үмітімен іздеуді жалғастыруды жоспарлап отырғанын мәлімдеді, бірақ Pharmacyclics компаниясы да, қазіргі компания иесі AbbVie де содан бері ештеңе жасаған жоқ сияқты.
The Texaphyrin core is synthesized from the scheme shown above featuring the symmetric tri pyrrole which is subsequently cyclized. To aromatize the texaphyrin core Sessler et al. used Cd2+, however this process was quickly replaced to allow large scale synthesis of the texaphyrin core. The synthesis starts with the addition of electron rich pyrrole (I) into (II) at the C2 and C5 positions of (I), effectively displacing the acetate moiety of (II). Next, the benzyl groups are cleaved via hydrogenolysis yielding diacid (III) which is subsequently converted to the aldehyde via a decarboxylation formylation sequence similar to a Clezy formylation. The dialdehyde is then treated with the aromatic diamine to enact an imine condensation to form the macrocyclic core of Texaphyrin. Once the core of the porphyrin has been established a final oxidation is done using air and chloroform to afford the basic Texaphyrin as a green solid. More recently the Pb and Bi complexes have drawn attention from the Sessler groups as metal centers that could provide a more diverse array of biological applications, but little outside exploration has been done. Texaphyrins have recently seen use for the detection of heavy metals in water which can be used in both a qualitative and quantitative fashion. Sessler and coworkers have employed the use of reduced texaphyrins (compound VI in the synthesis scheme) to detect heavy metals in water as these metal ions cause the texaphyrin to oxidize and subsequently change color which can be observed by the naked eye, and quantitatively measured using UV Vis to determine the concentration of the metal ion. Currently this method works for the detection of Hg(II), In(III), Cd(II), Mn(II), Bi(III), Co(II), and Pb(II) with the ability to detect amounts as low as 228 ppb. Texaphyrins have an advantage over traditional porphyrins as chemotherapeutics due to the fact they are pentapyrrolic rather than the classical tetrapyrrolic allowing for a much wider range of metal centers that vary in both atomic radius and oxidation state. Texaphyrin is also unique from other porphyrins due to the fact that it is a redox active porphyrin which is easily reduced relative to other porphyrins. Since texaphyrin exists in the 1 state with the ability to become 2 under physiological conditions, it has the redox active advantage over traditional porphyrins which often exist in the 2 state. This ease of reduction allows texaphyrins to act as sort of redox shuttles with the ability to produce reactive oxygen species which can subsequently induce apoptosis, providing promise as a therapeutic when localized in cancer cells. When used in conjunction with targeted chemotherapy, texaphyrin is able to increase efficacy relative to the original chemotherapeutic alone as texaphyrin can prevent recovery of the cancerous cell. Texaphyrins have also shown promise as MRI contrast agents due to the fact that they are active on both T1 and T2 scans while most MRI contrast agents are only active for one type of scan. This MRI active property of texaphyrins has also led the Sessler group to explore the possibility of conjugating on existing platinum based chemotherapeutics in order to help monitor delivery. This would allow for the minimization of off target effects from the platinum based chemotherapeutic. Conjugation of these platinum based drugs to texaphyrin also may increases efficacy as research from the Sessler group has shown conjugation increases the concentration of intracellular platinum. Despite all of these promising results the FDA gave non approval for the texaphyrin Motexafin gadolinium shortly after finishing phase 2 clinical trials for the treatment of non small cell lung cancer with brain metatheses, however the exact reason for its failure was not stated. Shortly after non approval Pharmacyclics announced they plan to continue to pursue candidates based on the texaphyrins in hopes of having a similar compound granted FDA approval, but neither Pharmacyclics nor the current owners of the company AbbVie, appear to have developed anything since.