Тексафирины: синтез, свойства и применение в медицине и анализе окружающей среды.

Введение

Тексафирин – это подкласс гетероциклических макроциклических молекул, известных как порфирины. Молекула была изобретена профессором Джонатаном Сесслером из Техасского университета в Остине. Название «тексафирин» возникло из-за того, что форма некоторых молекул может быть наложена на точки звезды, изображенной на флаге штата Техас. Тексафирины были выдвинуты на звание «Молекула штата Техас», но вместо них был выбран фуллерен. Сесслер описал потенциальные медицинские применения этих соединений в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences и других научных изданиях. Компания Pharmacyclics, Inc., публичная компания, основанная Сесслером, приобрела лицензию на технологию, лежащую в основе тексафиринов, у университета для разработки коммерческих и медицинских применений этих молекул. Мотексафин лютеций – это тексафирин, продаваемый компанией Pharmacyclics Inc. под торговой маркой Antrin. Он является фотосенсибилизатором, используемым в фотодинамической терапии для лечения кожных заболеваний и рака предстательной железы. Компания Pharmacyclics и права на тексафирин были проданы AbbVie в 2015 году за 21 миллиард долларов.

Синтез тексафиринов

Ядро тексафирина синтезируется по схеме, представленной выше, с использованием симметричного трипиррола, который впоследствии циклизуется. Для ароматизации ядра тексафирина Sessler и соавторы использовали Cd2+, однако этот процесс был быстро заменен для обеспечения крупномасштабного синтеза ядра тексафирина. Синтез начинается с присоединения электронно-богатого пиррола (I) к (II) в положениях C2 и C5 (I), эффективно вытесняя ацетатный фрагмент (II). Далее бензильные группы удаляются посредством гидрогенолиза, образуя диацид (III), который затем превращается в альдегид посредством последовательности декарбоксилирования и формилирования, аналогичной формилированию Клези. Затем диальдегид обрабатывается ароматическим диамином для осуществления иминной конденсации, формирующей макроциклическое ядро тексафирина. После формирования ядра порфирина проводится финальное окисление воздухом и хлороформом для получения базового тексафирина в виде зеленого твердого вещества. В последнее время комплексы Pb и Bi привлекли внимание групп Sessler как металлические центры, которые могут обеспечить более широкий спектр биологических применений, однако дальнейших исследований проведено мало. Тексафирины в последнее время используются для обнаружения тяжелых металлов в воде, что может быть применено как в качественном, так и в количественном анализе. Sessler и его коллеги использовали восстановленные тексафирины (соединение VI в схеме синтеза) для обнаружения тяжелых металлов в воде, поскольку эти ионы металлов вызывают окисление тексафирина и последующее изменение цвета, которое можно наблюдать невооруженным глазом и количественно измерять с помощью УФ-Ви спектроскопии для определения концентрации иона металла. В настоящее время этот метод работает для обнаружения Hg(II), In(III), Cd(II), Mn(II), Bi(III), Co(II) и Pb(II) с возможностью обнаружения концентраций до 228 ppb. Тексафирины имеют преимущество перед традиционными порфиринами в качестве химиотерапевтических средств, поскольку они являются пентапиррольными, а не классическими тетрапиррольными, что позволяет использовать более широкий спектр металлических центров, различающихся по атомному радиусу и степени окисления. Тексафирин также уникален среди других порфиринов тем, что является редокс-активным порфирином, который легче восстанавливается по сравнению с другими порфиринами. Поскольку тексафирин существует в состоянии 1 и может переходить в состояние 2 при физиологических условиях, он обладает редокс-активным преимуществом перед традиционными порфиринами, которые часто находятся в состоянии 2. Эта легкость восстановления позволяет тексафиринам действовать как своего рода редокс-шаттлы, способные генерировать активные формы кислорода, которые впоследствии могут индуцировать апоптоз, что делает их перспективными в качестве терапевтического средства при локализации в раковых клетках. При использовании в сочетании с таргетной химиотерапией тексафирин способен повысить эффективность по сравнению с исходным химиотерапевтическим препаратом, поскольку тексафирин может предотвратить восстановление раковой клетки. Тексафирины также показали перспективность в качестве контрастных агентов МРТ, поскольку они активны как в T1, так и в T2 сканированиях, в то время как большинство контрастных агентов МРТ активны только для одного типа сканирования. Это МРТ-активное свойство тексафиринов также побудило группу Sessler изучить возможность конъюгации с существующими химиотерапевтическими препаратами на основе платины для контроля доставки. Это позволит минимизировать нецелевые эффекты платиносодержащих химиотерапевтических препаратов. Конъюгация этих платиносодержащих препаратов с тексафирином также может повысить эффективность, поскольку исследования группы Sessler показали, что конъюгация увеличивает концентрацию внутриклеточной платины. Несмотря на все эти многообещающие результаты, FDA отказало в одобрении тексафирина Motexafin gadolinium вскоре после завершения фазы 2 клинических испытаний для лечения немелкоклеточного рака легких с метастазами в головной мозг, однако точная причина неудачи не была объявлена. Вскоре после отказа в одобрении Pharmacyclics объявила о планах продолжить поиск кандидатов на основе тексафиринов в надежде получить одобрение FDA для аналогичного соединения, но ни Pharmacyclics, ни нынешние владельцы компании AbbVie, похоже, не разработали ничего нового.

The Texaphyrin core is synthesized from the scheme shown above featuring the symmetric tri pyrrole which is subsequently cyclized. To aromatize the texaphyrin core Sessler et al. used Cd2+, however this process was quickly replaced to allow large scale synthesis of the texaphyrin core. The synthesis starts with the addition of electron rich pyrrole (I) into (II) at the C2 and C5 positions of (I), effectively displacing the acetate moiety of (II). Next, the benzyl groups are cleaved via hydrogenolysis yielding diacid (III) which is subsequently converted to the aldehyde via a decarboxylation formylation sequence similar to a Clezy formylation. The dialdehyde is then treated with the aromatic diamine to enact an imine condensation to form the macrocyclic core of Texaphyrin. Once the core of the porphyrin has been established a final oxidation is done using air and chloroform to afford the basic Texaphyrin as a green solid. More recently the Pb and Bi complexes have drawn attention from the Sessler groups as metal centers that could provide a more diverse array of biological applications, but little outside exploration has been done. Texaphyrins have recently seen use for the detection of heavy metals in water which can be used in both a qualitative and quantitative fashion. Sessler and coworkers have employed the use of reduced texaphyrins (compound VI in the synthesis scheme) to detect heavy metals in water as these metal ions cause the texaphyrin to oxidize and subsequently change color which can be observed by the naked eye, and quantitatively measured using UV Vis to determine the concentration of the metal ion. Currently this method works for the detection of Hg(II), In(III), Cd(II), Mn(II), Bi(III), Co(II), and Pb(II) with the ability to detect amounts as low as 228 ppb. Texaphyrins have an advantage over traditional porphyrins as chemotherapeutics due to the fact they are pentapyrrolic rather than the classical tetrapyrrolic allowing for a much wider range of metal centers that vary in both atomic radius and oxidation state. Texaphyrin is also unique from other porphyrins due to the fact that it is a redox active porphyrin which is easily reduced relative to other porphyrins. Since texaphyrin exists in the 1 state with the ability to become 2 under physiological conditions, it has the redox active advantage over traditional porphyrins which often exist in the 2 state. This ease of reduction allows texaphyrins to act as sort of redox shuttles with the ability to produce reactive oxygen species which can subsequently induce apoptosis, providing promise as a therapeutic when localized in cancer cells. When used in conjunction with targeted chemotherapy, texaphyrin is able to increase efficacy relative to the original chemotherapeutic alone as texaphyrin can prevent recovery of the cancerous cell. Texaphyrins have also shown promise as MRI contrast agents due to the fact that they are active on both T1 and T2 scans while most MRI contrast agents are only active for one type of scan. This MRI active property of texaphyrins has also led the Sessler group to explore the possibility of conjugating on existing platinum based chemotherapeutics in order to help monitor delivery. This would allow for the minimization of off target effects from the platinum based chemotherapeutic. Conjugation of these platinum based drugs to texaphyrin also may increases efficacy as research from the Sessler group has shown conjugation increases the concentration of intracellular platinum. Despite all of these promising results the FDA gave non approval for the texaphyrin Motexafin gadolinium shortly after finishing phase 2 clinical trials for the treatment of non small cell lung cancer with brain metatheses, however the exact reason for its failure was not stated. Shortly after non approval Pharmacyclics announced they plan to continue to pursue candidates based on the texaphyrins in hopes of having a similar compound granted FDA approval, but neither Pharmacyclics nor the current owners of the company AbbVie, appear to have developed anything since.