Топотекан: Қатерлі ісікке қарсы препарат және Ангельман синдромын емдеу әлеуеті
Topotecan
Топотекан – қатерлі ісікке қарсы препарат, топoизомераза тежегіші. Жұмыртқа безі, өкпе және басқа да ісіктерді емдеуге қолданылады. Ауызға қабылдауға арналған.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Топотекан, басқалармен қатар Hycamtin тауарлық атауымен сатылатын, топоизомераза ингибиторы болып табылатын химиотерапиялық дәрі. Бұл табиғи химиялық қосылыс камптотециннің суда еритін синтетикалық аналогы. Ол жұмыртқа безінің, өкпе қатерлі ісігінің және басқа да қатерлі ісіктердің емделуі үшін гидрохлорид тұзы түрінде қолданылады. GlaxoSmithKline компаниясы топотеканы 2007 жылдың 15 қазанында FDA-ның соңғы мақұлдауын алғаннан кейін, ауызға қабылдауға арналған алғашқы топоизомераза I ингибиторы болды.
Topotecan, sold under the brand name Hycamtin among others, is a chemotherapeutic agent medication that is a topoisomerase inhibitor. It is a synthetic, water soluble analog of the natural chemical compound camptothecin. It is used in the form of its hydrochloride salt to treat ovarian cancer, lung cancer and other cancer types. After GlaxoSmithKline received final FDA approval for topotecan on October 15, 2007, it became the first topoisomerase I inhibitor for oral use.
Қолданылуы
Жұмыршық безінің қатерлі ісігі (FDA 1996 жылғы мамыр). Жатыр мойнының қатерлі ісігі (FDA 2006 жылғы маусым). Шағын жасушалы өкпе карциномасы (SCLC) (FDA 2007 жылғы қазан).
Ovarian cancer (FDA May 1996). Cervical cancer (FDA June 2006). Small cell lung carcinoma (SCLC) (FDA Oct 2007).
Эксперименттік қолданыстар
2016 жылға қарай, нейробластома, ми сабағы глиомасы, Юинг саркомасы және Ангельман синдромы бойынша зерттеулер жүріп жатты. Бұған қоса, топотекан эксперименттік түрде ұсақ емес жасушалы өкпе қатерлі ісігін, тоқ ішек қатерлі ісігін, сүт безі қатерлі ісігін, Ходжкин емес лимфомасын, эндометрий қатерлі ісігін және олигодендроглиоманы емдеуде қолданылып жатыр.
As of 2016, experiments were under way for Neuroblastoma, Brainstem glioma, Ewing's sarcoma and Angelman's syndrome. In addition, topotecan is experimentally treating Non small cell lung cancer, Colorectal Cancer, Breast cancer, Non Hodgkin Lymphoma, Endometrial cancer, and Oligodendroglioma.
Энгелман синдромы
Ангелман синдромы – дамудың қалыптан ауытқуы, ұстамалар, сөйлеу қабілетінің бұзылуы және физикалық кемістіктермен сипатталатын нейрогенетикалық ауру. Бұл эпигенетикалық ауру, ал басқа емдеулер симптомдарды басуға бағытталған. Ол E3A убиквитин лигазасының аналық аллелінің жойылуы немесе мутациясынан туындайды. UBE3A дененің көптеген тіндерінде экспрессияланады. Дегенмен, нейрондарда тек аналық геннің көшірмесі ғана экспрессияланады. UBE3A 15-хромосомада орналасқан, ал геннің аталық көшірмесі генетикалық тұрғыдан белгіленген және антисенс РНК транскриптісімен үнсіздікке жіберілген. Геннің аналық көшірмесін бақылау орталығы метилирленген, бұл антисенс бағытында транскрипцияны тоқтатып, ал аталық көшірмесін бақылау орталығы метилирленбеген. Емдеу аталық аллельді қайта белсендіруді қамтиды, бұл қалыпты аталық UBE3A аллелінің транскрипциясына мүмкіндік береді. UBE3A қалыпты қызметінде белоктарға убиквитин тізбегін қосып, қажетсіз немесе зақымдалған белоктарды протеасомамен ыдыратуға бағыттайды. 16 топоизомераза ингибиторы аталық UBE3A-ны қайта белсендіреді. Топоизомеразалар – ДНК-ның оралуын реттейтін ферменттер. Осы 16 ингибитордың ішінде топотекан UBE3A деңгейін ең күшті түрде арттырады. Ферменттер ДНК-ға байланысып, фосфат тізбегін кесіп, ДНК-ның оралуын қамтамасыз етеді. Топотекан антисенс транскриптісінің транскрипциясын төмендету арқылы аталық UBE2A аллелін қайта белсендіреді. Топотекан топоизомераза I-ді тежеп, мәдениетте өсірілген нейрондарда UBE3A деңгейін қалыпты көрсеткішке келтіреді. Аталық көшірмені қайта белсендірудің тиімділігін тексеру үшін флуоресценттік белгіленген UBE3A бар трансгендік егеуқұйрықтар қолданылды. In vivo сынақтарында топотекан гиппокампқа, стриатумға және ми қабығына әсер етті, бірақ жоғары доза қолданылмаса (күн сайын 21,6 микрограмм/сағат бес күн бойы) мишаға әсер етпеді. Зерттеу топоизомераза ингибиторларының қалыпты қызметін атқаратын UBE3A белгісін өндіруге қабілетті екенін көрсетті. Ангелман синдромының көптеген симптомдары дәстүрлі түрде логопедия, физиотерапия және эрготерапия арқылы емделеді. Ұстамаларға қарсы препараттар көбінесе тағайындалады, өйткені ұстамалар Ангелман синдромының жиі кездесетін белгісі. Бұл емдеулер симптомдарды ғана басады. Бұл препарат қатерлі ісікпен ауыратын науқастарға қолданылған және педиатриялық және ересек пациенттерге тағайындалғанда жақсы көтерілді.
Angelman's syndrome is a neuro genetic disorder characterized by severe developmental delays, seizures, speech impairments and physical impairments. It is an epigenetic disease and other treatments focus on symptoms. It is caused by a deletion or mutation of the maternal allele for the ubiquitin protein ligase E3A. UBE3A is expressed in most body tissues. However, in neurons only the maternal copy of the gene is expressed. UBE3A is located on chromosome 15 and the paternal copy for the gene is genetically imprinted and is silenced by an antisense RNA transcript. The maternal copy control center of the gene is methylated, suppressing transcription in the antisense direction while the paternal copy control center is unmethylated. Treatment involves unsilencing the paternal allele allowing the normal paternal UBE3A allele to be transcribed. UBE3A, in normal function, adds ubiquitin chains to proteins to target unnecessary or damaged proteins for degradation by the proteasome. 16 topoisomerase inhibitors unsilence paternal UBE3A. Topoisomerases are enzymes that regulate the unwinding of DNA. Of these 16 inhibitors, topotecan was found to induce the strongest upregulation of UBE3A. The enzymes bind to the DNA and cut the phosphate backbone, allowing the DNA to be unwound. Topotecan unsilences the paternal UBE2A allele by reducing the transcription of an antisense transcript. Topotecan inhibits topoisomerase I restoring UBE3A levels to wild type range in cultured mince neurons. Transgenic mice with a fluorescently tagged UBE3A were used to test the effectiveness of unsilencing the paternal copy. When tested on mice in vivo, topotecan affected the hippocampus, striatum and cerebral cortex but not the cerebellum unless a higher dose was administered (21.6 micrograms/hour for five days). The study suggested that the topoisomerase inhibitors have the potential to produce a normally functioning UBE3A protein. Most symptoms due to Angelman's syndrome are traditionally treated by speech therapy, physical therapy and occupational therapy. Anti seizure medication is often prescribed as seizures are a common symptom of Angelman's syndrome. These treatments target only symptoms. This drug has been administered to cancer patients. It was well tolerated when administered to pediatric and adult patients.
Әрекет ету механизмі
Топотекан – камптотециннің жартылай синтетикалық туындысы. Камптотецин – Camptotheca acuminata ағашының қабығынан алынатын табиғи зат. Топоизомераза I – ДНК-дағы бұрылыс кернеуін азайту үшін ДНК-ның бір тізбегін үзу арқылы жұмыс істейтін ядролық фермент. Топоизомераза I бір тізбекті үзіп тастағаннан кейін ДНК алға жылжып бара жатқан репликациялық шанышқының алдында айналуы мүмкін. Физиологиялық жағдайда топотекан белсенді емес карбоксилат түрімен тепе-теңдікте болады. Топотеканның белсенді лактон түрі топоизомераза I кешеніндегі ДНК негіздері арасына еніп орналасады. Топотеканның бұл кешенмен байланысуы топоизомераза I-ге кернеуді азайтудан кейін үзілген ДНК тізбегін қайта біріктіруге кедергі келтіреді. Қамауға түскен топоизомераза I кешендерінің жиналуы – апоптоздық сигналдарға белгілі жауап. Бұл бұзылу ДНК репликациясын тоқтатып, әрі қарай клетка өліміне алып келеді. Бұл процесте ДНК тізбегі үзіліп, апоптоз пайда болады. Топотеканның енгізілуі оның нысаны – топоизомераза I-ді төмендетеді; сондықтан, оның тиімділігін арттыру және қоса тіркелген уыттылықты азайту үшін дозасы реттеледі.
Topotecan is a semi synthetic derivative of camptothecin. Camptothecin is a natural product extracted from the bark of the tree Camptotheca acuminata. Topoisomerase I is a nuclear enzyme that relieves torsional strain in DNA by opening single strand breaks. Once topoisomerase I creates a single strand break, the DNA can rotate in front of the advancing replication fork. In physiological environments, topotecan is in equilibrium with its inactive carboxylate form. Topotecan's active lactone form intercalates between DNA bases in the topoisomerase I cleavage complex. The binding of topotecan in the cleavage complex prevents topoisomerase I from religating the nicked DNA strand after relieving the strain. The accumulation of trapped topoisomerase I complexes is a known response to apoptotic stimuli. This disruption prevents DNA replication and ultimately leads to cell death. This process leads to breaks in the DNA strand resulting in apoptosis. Administration of topotecan down regulates its target, topoisomerase I; therefore, it is dosed to maximize efficacy and minimize related toxicity.