Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Циклопиазоновый қышқыл (α CPA) – микотоксин және саңырауқұлақтық нейротоксин, ол Aspergillus және Penicillium көкжасылдарымен түзіледі. Бұл тежелім бұлшық еттің жиырылу-босаңсу циклін және жасушалардағы дұрыс жасушалық қызмет үшін қалыптастырылған кальций градиентін бұзады. Осы ластану салдарынан α CPA адамдарға және ластанған мал азығын жеген шаруашылық жануарларына зиян келтіруі мүмкін. Дегенмен, жануарларда микотоксикозды тудыру үшін α CPA өте жоғары концентрацияда енгізілуі керек. Сондықтан α CPA күшті жедел токсин болып табылмайды. Биологиялық тұрғыдан алғанда, CPA – жасуша ішіндегі Ca2+ қоймаларындағы SERCA АТФазаның спецификалық тежегіші. CPA SERCA АТФазаны белгілі бір конформацияда ұстап, оның басқа конформацияға өтуіне кедерес жасайды. CPA сондай-ақ SERCA АТФазаға тапсгигаргин (TG) сияқты басқа тежегішпен бірдей орынға байланысады. Осылайша, CPA SERCA АТФазаның АТФ молекуласын байланыстыру қабілетін төмендетеді.
Cyclopiazonic acid (α CPA), a mycotoxin and a fungal neurotoxin, is made by the molds Aspergillus and Penicillium. This inhibition disrupts the muscle contraction relaxation cycle and the calcium gradient that is maintained for proper cellular activity in cells. Due to this contamination, α CPA can be harmful to both humans and farm animals that were exposed to contaminated animal feeds. However, α CPA needs to be introduced in very high concentrations to produce mycotoxicosis in animals. Due to this, α CPA is not a potent acute toxin. Biologically, CPA is a specific inhibitor of SERCA ATPase in intracellular Ca2+ storage sites. CPA inhibits SERCA ATPase by keeping it in one specific conformation, thus, preventing it from forming another. CPA also binds to SERCA ATPase at the same site as another inhibitor, thapsigargin (TG). In this way, CPA lowers the ability of SERCA ATPase to bind an ATP molecule.
Уыттылық
Адамдарда α CPA микотоксикозының кездесуі сирек. Дегенмен, адамдар тұтынатын тағамдарда α CPA табылуы, токсиннің адам ағзасына түсетінін білдіреді, бірақ денсаулыққа қауіп келтірмейтін төмен концентрацияда. Адамдарға оның әсері сирек болғанымен, α CPA-ның үлкен дозалары тышқандар, егеуқұйрықтар, тауықтар, шошқалар, иттіктер және қояндар сияқты жануарларға зиянды әсер етеді. CpaS – биосинтез жолындағы алғашқы фермент және гибридті поликетид синтетаза – рибосомаға тәуелсіз пептид синтетаза (PKS NRPS). Ол циклоацетоацетил-L-триптофанды (cAATrp) өндіру үшін ацетил-CoA, малонил-CoA және триптофан прекурсорларын қолданады. Содан кейін, аралық cAATrp диметилаллил пирофосфаты (DMAPP) арқылы CpaD ферментімен пренилденіп, аралық β CPA құрайды. CpaD жоғары субстратқа таңдамалылығына ие және DMAPP-тың изомері изопентил пирофосфаты (IPP) немесе cAATrp туындыларының қатысуында пренилденуді катализдемейді. Үшінші фермент, CpaO, β CPA-ға редокс механизмі арқылы әсер етеді, бұл α CPA-ны құру үшін ішкі молекулалық циклдеуге мүмкіндік береді.
Cases of α CPA mycotoxicosis in humans are rare. However, the occurrence of α CPA in foods consumed by humans suggests that the toxin is indeed ingested by humans, though at concentrations low enough to be of no serious health concern. Even if its toxicity in humans is rare, large doses of α CPA have been seen to adversely affect animals such as mice, rats, chickens, pigs, dogs, and rabbits. CpaS is the first enzyme in the biosynthetic pathway and is a hybrid polyketide synthase nonribosomal peptide synthetase (PKS NRPS). It uses the precursors acetyl CoA, malonyl CoA, and tryptophan to produce cyclo acetoaceytl L tryptophan (cAATrp). The intermediate cAATrp is then prenylated with dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP) by the enzyme CpaD to form the intermediate β CPA. CpaD has high substrate specificity and will not catalyze prenylation in the presence of DMAPP's isomer isopentyl pyrophosphate (IPP) or the derivatives of cAATrp. The third enzyme, CpaO, then acts on β CPA through a redox mechanism that allows for intramolecular cyclization to form α CPA.
CpaS әрекетінің механизмі
CpaS 431 кД ақуызының PKS бөлігіне немесе NRPS бөлігіне жататын бірнеше домендерден тұрады. PKS бөлігі катализдік маңызды үш доменнен және поликетид синтезаларына тән, бірақ α CPA биосинтезінде қолданылмайтын үш қосымша өзгерту доменінен тұрады. Катализдік маңызды ацил тасымалдаушы белок домені (АТБ), ацил трансфераза домені (АТ) және кетосинтаза домені (КС) бірлесіп, ацетил КоА және малонил КоА прекурсорларынан ацетоацетил КоА құрайды. Содан кейін ацетоацетил КоА-ға CpaS-тың NRPS бөлігі әсер етеді. NRPS бөлігі PKS бөлігі сияқты көптеген катализдік белсенді домендерді қамтиды. Аденолирлеу домені (А) ең алдымен аминоқышқылы триптофанды белсендіреді, содан кейін оны пептидил тасымалдаушы белок доменіне (PCP) (T) ауыстырады. Мұнан кейін конденсация домені (С) АТБ-ге қосылған ацетоацетил тобы мен PCP-ге қосылған триптофан арасындағы амид байланысын түзетуді катализдейді. Босату домені (R) Дикман конденсациясын катализдейді, осы арқылы циклдендіру және cAATrp өнімін босату жүзеге асырылады.
CpaS is made of several domains that belong either to the PKS portion or the NRPS portion of the 431 kDa protein. The PKS portion is made up of three catalytically important domains and three additional tailoring domains that are common to polyketide synthases but not used in the biosynthesis of α CPA. The catalytically important acyl carrier protein domain (ACP), acyl transferase domain (AT), and ketosynthase domain (KS) work together to form acetoacetyl CoA from the precursors acetyl CoA and malonyl CoA. The acetoacetyl CoA is then acted on by the NRPS portion of CpaS. The NRPS portion, like the PKS portion, contains many catalytically active domains. The adenylation domain (A) acts first to activate the amino acid tryptophan and subsequently transfer it to the peptidyl carrier protein (PCP) domain (T). Following this, the condensation domain (C) catalyzes an amide bond formation between the acetoacetyl moiety attached to the ACP and tryptophan attached to the PCP. The releasing domain (R) catalyzes a Dieckmann condensation to both cyclize and release the cAATrp product.
β-CPA-ның түзілуі
Екінші фермент – CpaD – CpaS ферментінің өндірген cAATrp-сын β CPA-ға түрлендіреді. CpaD, сондай-ақ циклоацетоацетилтиптофанил диметиллилил трансферазасы деп аталады, DMAPP-ты триптофан индол сақинасына, нақтырақ айтқанда C4 позициясына қосады. Содан кейін CpaD Фридель-Крафтс алкилдеуі арқылы C4 позициясында таңдамалы пренилдеуді катализдеп, β CPA-ны құрайды. Бұл жерде α CPA биосинтезінің басқа жолдарға, әсіресе DMAPP-ты түзетін мевалонат жолына тәуелді екенін атап өту қажет.
The second enzyme, CpaD, converts the cAATrp produced by CpaS to β CPA. CpaD, also known as cycloacetoacetyltyptophanyl dimethylallyl transferase, places DMAPP at the tryptophan indole ring, specifically at position C 4. CpaD then catalyzes selective prenylation at position C 4 through a Friedel Craft alkylation, producing β CPA. It is important to note here that the biosynthesis of α CPA is dependent on other pathways, specifically the mevalonate pathway, which serves to form DMAPP.
α-CPA-ның түзілуі
Биосинтез жолындағы соңғы фермент – CpaO, β CPA-ны α CPA-ға түрлендіреді. CpaO – FAD-ға тәуелді оксидоредуктаза. FAD, β CPA-ны екі электрондық процесте тотықтырып, одан кейін сақинаның жабылуына және α CPA-ның түзілуіне жағдай жасайды. CpaO қолданатын тотыққан FAD кофакторын жаңарту үшін, тотыққан FAD молекулалық оттегімен әрекеттесіп, сутек пероксидін құрайды.
The final enzyme in the biosynthetic pathway, CpaO, converts β CPA to α CPA. CpaO is a FAD dependent oxidoreductase. FAD oxidizes β CPA in a two electron process, subsequently allowing for ring closure and formation of α CPA. To regenerate the oxidized FAD cofactor used by CpaO, the reduced FAD reacts with molecular oxygen to produce hydrogen peroxide.