Synergistic enhancer (antiretroviral)

Кіріспе

Антиретровирустық препараттардың синергетикалық күшейткіштерінің жалғыз антиретровирустық қасиеті болмайды, бірақ оларды антиретровирустық препараттармен бірге қолданғанда олар осы препараттың әсерін күшейтеді. ТОК

Түрлері

Олардың бірі - рецептсіз берілетін тағамдық қоспа, ал тағы екеуі FDA-ның мақұлдауымен (басқа көрсетілімдер үшін) бекітілген. Алайда, бұл дәрілердің әсерін клиникалық тұрғыдан пайдалану үшін оларды одан әрі бағалау қажет. Хлорохин/ хинолин безгекке қарсы препараттар Хлорохин протеаза ингибиторларының синергетикалық күшейткіші ретінде зерттелді. Хлорохиннің протеаза ингибиторларына әсер етуінің негізгі механизмі - клеткалық дәрі-дәрмектер ағынын тежеу. Алайда, маларияға қарсы дәрілердің әсерін клиникалық тұрғыдан пайдалану үшін одан әрі бағалау қажет. Грейпфрут шырыны Грейпфрут шырыны - жалпы табиғи өсімдіктерден алынатын қоспа. Цитохром P450 ферменттер тобының бір мүшесі CYP3A4 ферменті көбінесе бауырда, сонымен қатар асқазан- ішек жолдарының қабығында кездеседі. CYP3A4 функцияларының бірі - ВИЧ- ді емдеуге қолданылатын көптеген дәрілерді қоса алғанда, бөтен химиялық заттарды метаболизмге айналдыру немесе ыдырау. Асқазан-ішек жолдарының ферменттері токсикалық заттардан қорғанудың бірінші желісі болып табылады. Грейпфрут шырыны CYP3A4 - ті асқазан- ішек жолдары арқылы бейтараптайды, бірақ бауырда елеулі түрде емес. Грейпфрут шырынын препаратымен емдеу арқылы протеаза ингибиторларын қабылдау алдында ГИТ- ге әсер ететін препаратты қабылдау, ал осылайша биологиялық қол жетімділік артады. Алайда, әсері сенімді емес және нәтижелер өте әртүрлі болуы мүмкін, сондықтан бұл стандартты ұсынылатын практика емес. Гидроксиурея Гидроксиурея (ГУ) - бұл серпалы жасушалы анемияға және кейбір басқа гематологиялық ауруларға қолданылатын ескі дәрілік препарат (антиметаболит). Ол ddI-ді және аздап AZT мен ddC-ді күшейтеді. Мүмкін болатын бір түсінік - бұл HH жасушалардың "S" фазалық бақылау нүктесінде көп уақыт өткізуіне себеп болады, бұл ddI, AZT және ddC жасушаға көбірек кіруге мүмкіндік береді. Сонымен қатар, ХУ белгілі бір белоктарды ыдырататын фермент - рибонуклеотид редуктазасын тежеп, ДНК- ні құрайтын блоктарды (dNTP) құрайды. dNTP-тер тозған кезде жасуша көбірек сіңіруге тырысады, бірақ ddI, AZT немесе ddC бар болса, ол сіңіреді, өйткені ұқсас, таза әсері - жасушаға көбірек ddI, AZT немесе ddC кіреді. HU сүйек жіліндірімін басып тастауға әкелуі мүмкін және ddI- мен HU- ні қолдану панкреатит қаупін арттыра алады деген ескертулер бар. АҚШ-тағы Денсаулық сақтау және әлеуметтік қызмет (HHS) комитеті гидроксисуреяны қолдануға тыйым салады, бірақ кейбір дәрігерлер оны әр түрлі себептермен әлі де қолданады. Лефлуномид Лефлуномидтің сауда атауы Arava. Ол АЗТ- ні ХУ, РВ және микофенол қышқылына ұқсас dNTP- ні құрту арқылы күшейтеді. Микофенол қышқылы Микофенол қышқылы - иннозин 5'- монофосфат дегидрогеназаның (IMPDH) ингибиторы. Ол абакавирді күшейтеді, бірақ AZT және d4T әсерін азайтады. Ол H. U. және R. V. сияқты жұмыс істейді, тек ингибицияланған фермент - IMPDH, ол dGTP деп аталатын dNTP- ні азайтады, бұл клеткалардың абакавирді көбірек қабылдауына әкеледі. Қазіргі уақытта микофенол қышқылыны орган трансплантациясында микофенолат мофетил ретінде қолдануға рұқсат етілген, сауда атауы: CellCept. Оның гепатит С- ге қарсы белсенді болуы мүмкін екендігіне кейбір дәлелдер бар, сондықтан оны ВИЧ- ге гепатитімен бірге жұқтырған науқастарды емдеуде ерекше қызығушылық тудырады. Ресвератрол Ресвератрол (РВ) - белгілі бір өсімдіктерден алынатын табиғи өнім. Ол ddI-ді және аздап AZT және ddC-ді in vitro күшейтеді. HU сияқты RV клеткалардың " S " фазалық клеткалық өсу бақылау нүктесінде көп уақыт өткізуіне себепші болады және сонымен қатар рибонуклеотид редуктазасын тежейді. RV әдетте HU-ға қарағанда жақсы шыдайды және оның жағымсыз әсерлері аз. Ритонавир Ритонавирдің сауда атауы Norvir. Ол бауыр ферментінің CYP3A4 ингибиторы арқылы басқа протеаза ингибиторларын күшейтеді. Ритонавир протеаза ингибиторы болса да, басқа протеаза ингибиторларын күшейту үшін қажетті төмен дозаларда оны ВИЧ- ді елеулі түрде ингибициялау үшін қолдануға болмайды. Бұл - FDA арнайы осы мақсатта мақұлдаған жалғыз антиретровирустық синергиялық күшейткіш.

One of these is an over the counter nutritional supplement and another two of these have been FDA approved (for other indications). The effects of these drugs, however, will require further evaluation before being clinically exploited. Chloroquine/quinoline antimalarials Chloroquine is being investigated as a synergistic enhancer of protease inhibitors. The mechanism underlying the effects of chloroquine on response to protease inhibitorsis inhibition of cellular drug efflux pumps. The effects of the antimalarial drugs, however, will require further evaluation before being clinically exploited. Grapefruit juice Grapefruit juice is a common natural plant extract. The enzyme CYP3A4, a member of the Cytochrome P450 enzyme family, is present mostly in the liver but also in the lining of the gastrointestinal (GI) tract. One of the functions of CYP3A4 is to metabolise, or break down, foreign chemicals including many drugs used to treat HIV. Such enzymes present in the GI tract are a first line defense against toxic substances; this allows the body to metabolize away many chemicals before they enter the bloodstream. Grapefruit juice can neutralize CYP3A4 in the GI tract but not significantly in the liver. By pre treating with grapefruit juice prior to taking protease inhibitors the GI intake and therefore the bioavailabity is increased. The effect, however, is unreliable and results may vary greatly, therefore it is not a standard recommended practice. Hydroxyurea Hydroxyurea (HU) is an older medication (an antimetabolite) used for sickle cell anemia and some other hematologic disorders. It enhances ddI, and to a lesser extent AZT and ddC. One possible explanation is that HU causes cells to spend more time in the "S" phase checkpoint of cellular growth which allows ddI, AZT and ddC into the cell more. In addition HU inhibits ribonucleotide reductase, an enzyme used to break down certain proteins to form the building blocks of DNA called dNTPs. When dNTPs are depleted the cell tries to absorb more but if ddI, AZT or ddC is present it absorbs that due to the similarity, the net effect is more ddI, AZT or ddC enters the cell. HU can result in bone marrow suppression, and there are warnings that using HU with ddI can increase the risk of pancreatitis. The Health and Human Services (HHS) panel in the US is recommending against the use of Hydroxyurea although some doctors are still using it for various reasons. Leflunomide Leflunomide has the trade name Arava. It enhances AZT through depleting a dNTP analogous to HU, RV and mycophenolic acid. Mycophenolic acid Mycophenolic acid is an inosine 5′ monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor. It enhances abacavir but reduces the effect of AZT and d4T. Works analogous to HU and RV only the enzyme inhibited is IMPDH which leads to depletion of the dNTP named dGTP which causes cells to take up more abacavir. Mycophenolic acid is currently approved for used in organ transplantation as mycophenolate mofetil, trade name: CellCept. There is some evidence it may also be active against Hepatitis C, making it of particular interest in treatment of HIV HCV co infected patients. Resveratrol Resveratrol (RV) is a natural product extracted from certain plants. It enhances ddI, and to a lesser extent AZT and ddC in vitro. Like HU, RV also causes cells to spend more time in the "S" phase checkpoint of cellular growth and also inhibits ribonucleotide reductase. RV is generally better tolerated than HU and has fewer side effects. Ritonavir Ritonavir has the trade name Norvir. It enhances other protease inhibitors through the inhibition of CYP3A4, a liver enzyme. While ritonavir is a protease inhibitor, it cannot be used to inhibit HIV significantly by itself at the low doses required to enhance other protease inhibitors. It is the only antiretroviral synergistic enhancer to be FDA approved specifically for this use.