Антикоагулянты: действие, применение и побочные эффекты

Антикоагулянты: лекарства, разжижающие кровь для лечения тромбозов. Обзор препаратов, видов (таблетки, уколы) и применения в медицине и оборудовании.

11 мин чтения

100%

Источник: Anticoagulant — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Класс препаратов

Антикоагулянт, обычно известный как разжижитель крови, – это химическое вещество, предотвращающее или уменьшающее свертываемость крови, тем самым удлиняя время свертывания. Некоторые из них встречаются в природе у кровососущих животных, таких как пиявки и комары, которые помогают поддерживать место укуса в незакоагулированном состоянии достаточно долго для получения крови. Как класс лекарственных средств, антикоагулянты используются в терапии тромботических заболеваний. Многие люди принимают пероральные антикоагулянты (ОАК) в форме таблеток, а в больницах используются различные внутривенные лекарственные формы антикоагулянтов. Некоторые антикоагулянты применяются в медицинском оборудовании, например, в пробирках для взятия проб, мешках для переливания крови, аппаратах искусственного кровообращения и оборудовании для диализа. Один из первых антикоагулянтов, варфарин, изначально был одобрен как родентицид. Антикоагулянты тесно связаны с антитромбоцитарными и тромболитическими препаратами, воздействуя на различные звенья системы свертывания крови. В частности, антитромбоцитарные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов (склеивание), в то время как антикоагулянты ингибируют специфические пути каскада свертывания, который происходит после начальной агрегации тромбоцитов, но перед образованием фибрина и стабильных агрегатов тромбоцитов. К распространенным антикоагулянтам относятся варфарин и гепарин.

Побочные эффекты

Наиболее серьезными и распространенными нежелательными побочными эффектами, связанными с антикоагулянтами, являются повышенный риск кровотечений, как незначительных, так и серьезных. Риск кровотечения зависит от класса используемого антикоагулянта, возраста пациента и сопутствующих заболеваний. По оценкам, частота кровотечений при приеме варфарина составляет 15–20% в год, а риск кровотечений, угрожающих жизни, – 1–3% в год. Новые пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, по-видимому, вызывают меньше кровотечений, угрожающих жизни, чем варфарин. Кроме того, пациенты в возрасте 80 лет и старше могут быть особенно подвержены осложнениям, связанным с кровотечениями, с частотой 13 кровотечений на 100 человеко-лет. Риск кровотечения особенно важно учитывать у пациентов с нарушением функции почек, получающих терапию НОАК, поскольку все НОАК в той или иной степени выводятся почками. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек может быть повышен риск усиления кровотечения. Систематический обзор показал, что у пациентов с онкологическими заболеваниями варфарин не оказывал влияния на смертность или риск образования тромбов. Однако он увеличивал риск серьезных кровотечений на 107 случаев на 1000 населения и незначительных кровотечений на 167 случаев на 1000 населения. Некроз кожи и гангрена конечностей чаще всего наблюдаются на 3–8-й день терапии. Точный патогенез некроза кожи и гангрены конечностей полностью не выяснен, но считается, что он связан с ингибированием варфарином выработки белков C и S. Синдром «фиолетового пальца» обычно развивается через 3–8 недель после начала терапии варфарином. Другие нежелательные эффекты варфарина связаны с дефицитом витамина К, что может привести к ингибированию белков G1a и гена 6, специфичного для остановки роста, что может увеличить риск кальцификации артерий и сердечных клапанов, особенно при избытке витамина D. Вмешательство варфарина в белки G1a также связывают с нарушениями развития костей плода у матерей, получавших варфарин во время беременности. Длительное применение варфарина и гепарина также связывают с остеопорозом. Существуют два различных типа: ГИТ 1) иммуноопосредованный и 2) неиммуноопосредованный. Считается, что патогенез иммуноопосредованного ГИТ обусловлен гепаринзависимыми иммуноглобулиновыми антителами, связывающимися с комплексами тромбоцитарного фактора 4/гепарина на тромбоцитах, что приводит к генерализованной активации тромбоцитов.

The most serious and common adverse side effects associated with anticoagulants are increased risk of bleeding, both nonmajor and major bleeding events. The bleeding risk depends on the class of anticoagulant agent used, the patient's age, and pre existing health conditions. Warfarin has an estimated incidence of bleeding of 15 20% per year and a life threatening bleeding rate of 1 3% per year. Newer non vitamin K antagonist oral anticoagulants appear to have fewer life threatening bleeding events than warfarin. Additionally, patients aged 80 years or more may be especially susceptible to bleeding complications, with a rate of 13 bleeds per 100 person years. Bleeding risk is especially important to consider in patients with renal impairment and NOAC therapy because all NOACs, to some extent, are excreted by the kidneys. Thus, patients with renal impairment may be at higher risk of increased bleeding. In people with cancer, a systematic review has found warfarin had no effect on death rate or the risk of blood clots. However, it did increase the risk of major bleeding in 107 more people per 1000 population and minor bleeding in 167 more people per 1000 population. Skin necrosis and limb gangrene are most commonly observed on the third to eighth day of therapy. The exact pathogenesis of skin necrosis and limb gangrene is not completely understood but it is believed to be associated with warfarin's effect on inhibiting the production of protein C and protein S. Purple toe syndrome typically develops three to eight weeks after initiation of warfarin therapy. Other adverse effects of warfarin are associated with depletion of vitamin K, which can lead to inhibition of G1a proteins and growth arrest specific gene 6, which can lead to increased risk of arterial calcification and heart valve, especially if too much Vitamin D is present. Warfarin's interference with G1a proteins has also been linked to abnormalities in fetal bone development in mothers who were treated with warfarin during pregnancy. Long term warfarin and heparin usage have also been linked to osteoporosis. There are two distinct types: HIT 1) immune mediated and 2) non immune mediated. Pathogenesis of immune mediated HIT is believed to be caused by heparin dependent immunoglobulin antibodies binding to platelet factor 4/heparin complexes on platelets, leading to widespread platelet activation.

Взаимодействия

В число продуктов и пищевых добавок, обладающих разжижающим кровь эффектом, входят наттокиназа, люмброкиназа, пиво, черника, сельдерей, клюква, рыбий жир, чеснок, имбирь, гинкго билоба, женьшень, зеленый чай, конский каштан, солодка, ниацин, лук, папайя, гранат, красный клевер, соя, зверобой, куркума, пшеничная трава и кора ивы. Многие травяные добавки обладают свойствами, разжижающими кровь, такие как даншен и буквица лекарственная (feverfew). Для пациентов, принимающих антикоагулянты, доступны мультивитамины, не взаимодействующие с системой свертывания крови. Однако некоторые продукты и добавки способствуют свертыванию крови. К ним относятся люцерна, авокадо, кошачий коготь, коэнзим Q10 и темно-зеленые листовые овощи, такие как шпинат. При приеме антикоагулянтов следует избегать чрезмерного употребления вышеперечисленных продуктов, или, если проводится мониторинг свертываемости крови, поддерживать их потребление примерно на постоянном уровне, чтобы дозировка антикоагулянтов могла быть подобрана таким образом, чтобы эффективно противодействовать этому эффекту без колебаний показателей свертываемости. Грейпфрут вмешивается в метаболизм некоторых антикоагулянтов, увеличивая время их выведения из организма, поэтому его следует употреблять с осторожностью при приеме этих препаратов. Антикоагулянты часто используются для лечения острого тромбоза глубоких вен. Пациентам, принимающим антикоагулянты для лечения этого состояния, следует избегать постельного режима в качестве дополнительной терапии, поскольку продолжение ходьбы и сохранение подвижности при одновременном приеме антикоагулянтов имеет клинические преимущества. Постельный режим при приеме антикоагулянтов может навредить пациентам, если он не является медицински обоснованным. С 2000-х годов появилось несколько препаратов, которые в совокупности называют прямыми оральными антикоагулянтами (ДОАК), ранее известные как новые оральные антикоагулянты (НОАК) или пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К. К этим препаратам относятся прямой ингибитор тромбина (дабигатран) и ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, бетриксабан и эдоксабан), которые показали эффективность, сопоставимую или даже превосходящую кумарины, с менее выраженными побочными эффектами. Новые антикоагулянты (НОАК/ДОАК) дороже традиционных и должны применяться при лечении пациентов с заболеваниями почек.

Foods and food supplements with blood thinning effects include nattokinase, lumbrokinase, beer, bilberry, celery, cranberries, fish oil, garlic, ginger, ginkgo, ginseng, green tea, horse chestnut, licorice, niacin, onion, papaya, pomegranate, red clover, soybean, St. John's wort, turmeric, wheatgrass, and willow bark. Many herbal supplements have blood thinning properties, such as danshen and feverfew. Multivitamins that do not interact with clotting are available for patients on anticoagulants. However, some foods and supplements encourage clotting. These include alfalfa, avocado, cat's claw, coenzyme Q10, and dark leafy greens such as spinach. Excessive intake of the food mentioned above should be avoided while taking anticoagulants, or if coagulability is being monitored, their intake should be kept approximately constant so that anticoagulant dosage can be maintained at a level high enough to counteract this effect without fluctuations in coagulability. Grapefruit interferes with some anticoagulant drugs, increasing the time it takes for them to be metabolized out of the body, and should be eaten with caution when on anticoagulant drugs. Anticoagulants are often used to treat acute deep vein thrombosis. People using anticoagulants to treat this condition should avoid using bed rest as a complementary treatment because there are clinical benefits to continuing to walk and remaining mobile while using anticoagulants in this way. Bed rest while using anticoagulants can harm patients in circumstances in which it is not medically necessary. Since the 2000s, several agents have been introduced that are collectively referred to as direct oral anticoagulants (DOACs), previously named novel oral anticoagulants (NOACs) or non vitamin K antagonist oral anticoagulants. These agents include direct thrombin inhibitor (dabigatran) and factor Xa inhibitor (rivaroxaban, apixaban, betrixaban and edoxaban), and they have been shown to be as good or possibly better than the coumarins with less serious side effects. The newer anticoagulants (NOACs/DOACs) are more expensive than the traditional ones and should be used in caring for patients with kidney problems.

Кумарины (анатагонисты витамина К)

Эти пероральные антикоагулянты производны от кумарина, содержащегося во многих растениях. Наиболее известный представитель этого класса, варфарин (Кумадин), оказался наиболее часто назначаемым антикоагулянтом в крупной многопрофильной медицинской практике. Для развития антикоагулянтного эффекта требуется не менее 48–72 часов. При необходимости немедленного эффекта гепарин назначают одновременно. Эти антикоагулянты используются для лечения пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и механическими протезами сердечных клапанов. К другим примерам относятся аценокумарол, фенпрокумон, атроментин и фениндион. Кумарины бродифакум и дифенакум используются как маммалициды (в частности, как родентициды), но не применяются в медицине.

Гепарин и производные вещества

Гепарин является наиболее широко используемым в мире внутривенным клиническим антикоагулянтом. Гепарин – это природный гликозаминогликан. Существуют три основные категории гепарина: нефракционированный гепарин (UFH), гепарин низкой молекулярной массы (LMWH) и гепарин ультранизкой молекулярной массы (ULMWH). Нефракционированный гепарин обычно получают из свиных кишок и легких крупного рогатого скота. УФГ связывается с ингибитором фермента антитромбин III (AT), вызывая конформационные изменения, приводящие к его активации. Активированный AT затем инактивирует фактор Xa, тромбин и другие факторы свертывания. Гепарин может использоваться in vivo (путем инъекции), а также in vitro для предотвращения свертывания крови или плазмы в медицинских приборах или на их поверхности. При венопунктуре пробирки для сбора крови марки Vacutainer, содержащие гепарин, обычно имеют зеленую крышку.

Гепарин с низкой молекулярной массой (LMWH)

Гепарин с низкой молекулярной массой (LMWH) получают путем контролируемой деполимеризации нефракционированного гепарина. На данный момент на рынке представлено пять прямых оральных антикоагулянтов (DOAC): дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан. Ранее их также называли «новыми» и «неантагонистами витамина К» пероральными антикоагулянтами (НОАК). По сравнению с варфарином, DOAC характеризуются быстрым началом действия и относительно коротким периодом полувыведения, что позволяет им более быстро и эффективно выполнять свою функцию и быстро снижать антикоагуляционный эффект. Рутинный мониторинг и коррекция дозы DOAC менее важны, чем при применении варфарина, благодаря их более предсказуемой антикоагуляционной активности. DOAC и варфарин одинаково эффективны, однако DOAC имеют меньше лекарственных взаимодействий, отсутствие известных взаимодействий с пищей, более широкий терапевтический индекс и стандартную дозировку, не требующую постоянного мониторинга и коррекции дозы. В отличие от варфарина, для большинства DOAC отсутствует специфический антидот, однако короткий период полувыведения позволяет их эффекту быстро ослабевать. В настоящее время доступен и одобрен FDA препарат идаруцизумаб – антагонист дабигатрана. Приверженность к терапии DOAC лишь незначительно выше, чем при приеме варфарина у пациентов, которым эти препараты назначены. Таким образом, приверженность к антикоагулянтной терапии часто остается низкой, несмотря на надежды, что DOAC повысят ее. DOAC значительно дороже варфарина, но пациенты, принимающие DOAC, могут сэкономить на лабораторных анализах, поскольку им не требуется мониторинг МНО. Разработка дарексабана была прекращена в сентябре 2011 года: в исследовании по профилактике рецидивов инфаркта миокарда в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией (DAPT) препарат не продемонстрировал эффективности, а риск кровотечений увеличился примерно на 300%. Разработка летаксабана для лечения острого коронарного синдрома была прекращена в мае 2011 года после получения отрицательных результатов исследования фазы II.

Low molecular weight heparin (LMWH) is produced through a controlled depolymerization of unfractionated heparin. There are five DOACs currently on the market: dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban and betrixaban. They were also previously referred to as "new/novel" and "non vitamin K antagonist" oral anticoagulants (NOACs). Compared to warfarin, DOACs have a rapid onset action and relatively short half lives; hence, they carry out their function more rapidly and effectively, allowing drugs to reduce their anticoagulation effects quickly. Routine monitoring and dose adjustments of DOACs are less important than for warfarin, as they have better predictable anticoagulation activity. Both DOACs and warfarin are equivalently effective, but compared to warfarin, DOACs have fewer drug interactions, no known dietary interactions, a wider therapeutic index, and have conventional dosing that does not require dose adjustments with constant monitoring. However, there is no countermeasure for most DOACs, unlike for warfarin; nonetheless, the short half lives of DOACs will allow their effects to recede swiftly. A reversal agent for dabigatran, idarucizumab, is currently available and approved for use by the FDA. Rates of adherence to DOACs are only modestly higher than adherence to warfarin among patients prescribed these drugs. Thus, adherence to anticoagulation is often poor despite hopes that DOACs would lead to higher adherence rates. DOACs are significantly more expensive than warfarin, but the patients on DOACs may experience reduced lab costs as they do not need to monitor their INR. Darexaban development was discontinued in September 2011; in a trial for prevention of recurrences of myocardial infarction in addition to dual antiplatelet therapy (DAPT), the drug did not demonstrate effectiveness, and the risk of bleeding was increased by approximately 300%. The development of letaxaban for acute coronary syndrome was discontinued in May 2011 following negative results from a Phase II study.

Прямые ингибиторы тромбина

Другой тип антикоагулянтов – прямой ингибитор тромбина. К текущим представителям этого класса относятся двухвалентные препараты хирудин, лепирудин и бивалирудин, а также моновалентные препараты аргатробан и дабигатран. Пероральный прямой ингибитор тромбина ксимелагатран (Exanta) не был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в сентябре 2004 года и был полностью изъят с рынка в феврале 2006 года после сообщений о тяжелом поражении печени и сердечных приступах. В ноябре 2010 года дабигатран-этексилат был одобрен FDA для профилактики тромбоза при мерцательной аритмии.

Актуальность для стоматологических процедур

Как и при любой инвазивной процедуре, у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, повышен риск кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность и использовать местные методы гемостаза для минимизации риска кровотечения во время операции и в послеоперационном периоде. Однако, в отношении DOAC (прямых оральных антикоагулянтов) и инвазивных стоматологических вмешательств, недостаточно клинических данных и опыта, чтобы подтвердить какие-либо достоверные неблагоприятные эффекты, значимость или взаимодействие между ними. Для оценки риска кровотечений и гемостаза, связанных с хирургическими и стоматологическими процедурами, необходимы дальнейшие проспективные клинические исследования DOAC. Рекомендации по модификации схемы приема/дозировки DOAC перед стоматологическим лечением формируются на основе баланса риска кровотечения, связанного с конкретной процедурой, а также индивидуальных рисков кровотечения и функции почек пациента. При стоматологических вмешательствах с низким риском кровотечения рекомендуется продолжить прием DOAC, чтобы избежать увеличения риска тромбоэмболических осложнений. В случае стоматологических процедур с более высоким риском кровотечений (например, сложных удалений зубов, удаления соседних зубов, приводящих к обширной ране, или удаления более трех зубов), рекомендуется пропустить или отложить прием дозы DOAC перед вмешательством для минимизации влияния на риск кровотечения.

Терапевтические средства против антитромбинового белка

Антитромбиновый белок используется в качестве терапевтического белка, который может быть очищен из человеческой плазмы или произведен рекомбинантным путем (например, Atryn, производимый в молоке генетически модифицированных коз). FDA одобряет антитромбин в качестве антикоагулянта для профилактики тромбозов до, во время или после хирургических вмешательств или родов у пациентов с наследственным дефицитом антитромбина. Антидоты для варфарина изучены более широко, и существуют установленные рекомендации по их применению, что обусловлено более длительным периодом использования варфарина и возможностью более точного измерения антикоагуляционного эффекта у пациента с помощью определения МНО (Международного нормализованного отношения). В целом, витамин К наиболее часто используется для нейтрализации действия варфарина в плановых случаях. Однако в экстренных ситуациях или при очень высоких значениях МНО (МНО > 20) с доказанной эффективностью применяются гемостатические антидоты, такие как свежезамороженная плазма (СЗП), рекомбинантный фактор VIIa и концентрат протромбинового комплекса (КПК). В частности, четырехфакторный КПК (4F КПК) продемонстрировал более высокую безопасность и улучшение показателей смертности по сравнению со СЗП при снижении уровня МНО в сочетании с варфарином. Андэксанет альфа – это рекомбинантная модифицированная ловушка для человеческого фактора Xa, которая нейтрализует действие ингибиторов фактора Xa, связываясь с активными центрами ингибитора фактора Xa и делая его каталитически неактивным. Андэксанет альфа был одобрен FDA США в 2018 году. Другой препарат, цирапаратанг, потенциальный антидот для прямых ингибиторов фактора Xa, все еще находится на стадии исследования. Кроме того, гемостатические антидоты с различной эффективностью также использовались для нейтрализации действия ПНК (прямых оральных антикоагулянтов).

Измерение ингибитора свертывания крови

Единица Бетесды (ЕБ) – это мера активности ингибитора свертывания крови. Она определяет количество ингибитора, необходимое для инактивации половины коагулянта в течение периода инкубации. Это стандартная мера, используемая в Соединенных Штатах, названная в честь конференции в Бетесде, штат Мэриленд, где она была принята в качестве стандарта.

Лабораторное использование

Если кровь свернется, лабораторные приборы, мешки для переливания крови и медицинское и хирургическое оборудование засорятся и выйдут из строя. Кроме того, в пробирки, используемые для лабораторных исследований крови, добавляют химические вещества для предотвращения свертывания. Помимо гепарина, большинство этих веществ связывают ионы кальция, лишая белки свертывания возможности их использовать. Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) сильно и необратимо хелатирует (связывает) ионы кальция, предотвращая свертывание крови. Цитрат находится в жидком виде в пробирке и используется для исследований свертываемости и мешков для переливания крови. Он связывает кальций, но не так прочно, как ЭДТА. Правильное соотношение этого антикоагулянта к крови критически важно из-за возможного разбавления, которое можно обратить, добавив кальций. Существуют различные формулы, включая обычный цитрат натрия, цитрат натрия-декстрозы и другие. Оксалат действует по схожему механизму с цитратом. Он используется в пробирках с фторидом/оксалатом для определения уровня глюкозы и лактата. Фторид ингибирует гликолиз, что может исказить результаты анализа сахара в крови. В этом отношении лучше работают пробирки с цитратом/фторидом/ЭДТА.

Исследования

В настоящее время изучается значительное количество соединений для использования в качестве антикоагулянтов. Наиболее перспективные из них воздействуют на систему контактной активации (фактор XIIa и фактор XIa); предполагается, что это позволит создать препараты, предотвращающие тромбоз, но не повышающие риск кровотечений. По состоянию на 2021 год прямой ингибитор фактора XIa мильвексиан проходит фазу II клинических испытаний для профилактики эмболии после хирургического вмешательства.