Малярияны емдеуде қолданылатын препараттар

Кіріспе

Маларияны емдеуде қолданылатын препараттар

Маларияға қарсы дәрілер немесе қарапайым маларияға қарсы препараттар – бұл паразиттерге қарсы химиялық агенттердің бір түрі, көбінесе табиғи көздерден алынады, олар маларияны емдеуге немесе алдын алуға қолданылады. Алдын алу жағдайында, көбінесе екі осал топқа – кішкентай балалар мен жүкті әйелдерге бағытталған. 2018 жылғы мәліметтер бойынша, қазіргі заманғы емдеу, соның ішінде ауыр маларияны емдеу, тарихи түрде хинин мен артесунаттан алынған терапияларға негіделген, екеуі де парентеральді (инъекциялық) препараттар болып табылады. Содан бері қолданылатын заманауи препараттардың көптеген түрлері пайда болды. ), себебі бұл емдеудің тиімсіздігін азайтуға, тұрақтылықтың даму қаупін төмендетуге, сондай-ақ жанама әсерлерді азайту мүмкіндігін ұсынады. Маларияға күдік болған барлық науқастарда емді бастамас бұрын микроскопиялық зерттеулер немесе жылдам диагностикалық тесттер арқылы паразитологиялық растау ұсынылады.

Дәрі-дәрмектер

Амалдың механизмі сияқты әрбір дәрінің маңызды қасиеттерімен байланысты болғандықтан, қанағаттандырарлықтай, антималяриялық препараттарды химиялық құрылымы бойынша қарастыру орынды.

Хинин және ұқсас заттар

Хининнің тарихы Перуде цинхона ағашының табылуынан және оның қабығының мүмкін қолданылуынан басталып, қазіргі күнге дейін, малярияны алдын алу және емдеу үшін жиі қолданылатын туындылар жинағына дейін созылады. Хинин – плазмодиум вивакс және плазмодиум маларияға қарсы қанның шизонтицидтік және нашар гаметоцидтік әсер ететін алкалоид. Алкалоид ретінде ол Plasmodium түрлерінің, әсіресе Plasmodium falciparum-ның тамақ вакуольдерінде жиналады. Ол гемозоиннің биокристалдануын тежейді, соның салдарынан цитотоксикалық гемнің жинақталуына мүмкіндік береді. Хинин қандағы шизонтицидтік агентке қарағанда аз тиімді және уыттырақ; алайда, ол әлі де өте тиімді және ауыр P. falciparum жағдайларын емдеуде кеңінен қолданылады. Бұл, әсіресе, хлорохинге, мефлохинге және пириметаминмен біріктірілген сульфа препараттарына төзімділік деңгейі жоғары аймақтарда маңызды. Хинин сондай-ақ малярияға ұқсас аурулардың эндемикалық аймақтарынан келген адамдарды емдеу үшін де қолданылады. Хининмен емдеу схемасы күрделі және негізінен паразиттердің резистенттілік деңгейіне және дәрілік терапияның мақсатына (яғни жедел емдеу немесе профилактика) байланысты болады. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының хинин бойынша ұсынысы – 20 мг/кг алғашқы рет және паразиттер хининге сезімті болған жағдайда, бес күн бойы әр сегіз сағат сайын 10 мг/кг, доксициклин, тетрациклин немесе клиндамицинмен бірге қолдану. Дозалар ауыз арқылы, тамырға немесе бұлшық етке жіберілуі мүмкін. Емнің қажеттілігі мен қолда бар ресурстарға (мысалы, тамырға немесе бұлшық етке инъекция үшін стерильденген инелер) байланысты емнің барысы анықталады. Хинин қолданумен байланысты жиі кездесетін цинхонизм синдромы бар. Ең көп кездесетін симптомдар: құлақтың шулауы (есту қабілетінің нашарлауы), тері бөртпесі, бас айналу, шаршаңқылық, құсу және іш ауруы. Препараттың нейротоксикалық қасиеттеріне байланысты кейбір жағдайларда неврологиялық әсерлер байқалады. Бұл әрекеттер хининнің моторлық нейронның соңғы пластиналарының қозғыштығын төмендетуі арқылы жүзеге асырылады. Бұл көбінесе сегізінші бас сүйек нервінің функционалдық бұзылуына әкеледі, соның салдарынан сананың шатасуы, делирий және кома пайда болады. Хинин инсулин секрециясын ынталандыру арқылы гипогликемияны тудыруы мүмкін; бұл терапиялық дозаларда орын алады, сондықтан барлық науқастарда глюкоза деңгейін 4–6 сағат сайын бақылау ұсынылады. Жүктілік кезінде бұл әсер күшеюі мүмкін, сондықтан дозаны қолдану және бақылау кезінде ерекше сақтық қажет. Қайталанған немесе артық дозалау бүйрек жеткіліксіздігіне және тыныс алу жүйесінің депрессиясынан туындаған өлімге әкелуі мүмкін. Квинимакс және квинидин – малярияны емдеу немесе алдын алу үшін хининмен байланысты ең көп қолданылатын алкалоидтар. Квинмакс – төрт алкалоидтың (хинин, квинидин, цинхонин және цинхонидин) комбинациясы. Бірнеше зерттеулерде бұл комбинация хининге қарағанда тиімдірек екені көрсетілді, бұл төрт цинхона туындысының синергиялық әрекеттерімен байланысты. Квинидин – хининнің тікелей туындысы. Бұл дистереоизомер, сондықтан аналық қосылысқа ұқсас малярияға қарсы қасиеттерге ие. Квинидин тек ауыр малярияны емдеу үшін ұсынылады. Варбургтің настойкасы – Карл Варбургтың 1834 жылы әзірлеген қызбадан сақтайтын препарат, оның құрамында хинин маңызды ингредиент ретінде болған. 19 ғасырда бұл малярияға қарсы кең таралған дәрі болды. Алғашында құпия дәрі ретінде сатылса да, Варбургтің настойкасын көптеген беделді медицина мамандары жоғары бағалады және оны хининнен артық деп санады (мысалы, британдық армияның медициналық мектебінің әскери медицина профессоры, генерал-хирург В. С. Маклин). Варбургтің настойкасы 1883 жылдан 1920 жылға дейін «Мартиндейл: Толық дәрі-дәрмек анықтамалығында» жарияланды. Формула 1875 жылы «Ланцет» журналында жарияланды.

Quinine has a long history stretching from Peru, and the discovery of the cinchona tree, and the potential uses of its bark, to the current day and a collection of derivatives that are still frequently used in the prevention and treatment of malaria. Quinine is an alkaloid that acts as a blood schizonticidal and weak gametocide against Plasmodium vivax and Plasmodium malariae. As an alkaloid, it is accumulated in the food vacuoles of Plasmodium species, especially Plasmodium falciparum. It acts by inhibiting the hemozoin biocrystallization, thus facilitating an aggregation of cytotoxic heme. Quinine is less effective and more toxic as a blood schizonticidal agent than chloroquine; however, it is still very effective and widely used in the treatment of acute cases of severe P. falciparum. It is especially useful in areas where there is known to be a high level of resistance to chloroquine, mefloquine, and sulfa drug combinations with pyrimethamine. Quinine is also used in post exposure treatment of individuals returning from an area where malaria is endemic. The treatment regimen of quinine is complex and is determined largely by the parasite's level of resistance and the reason for drug therapy (i. e. acute treatment or prophylaxis). The World Health Organization recommendation for quinine is 20 mg/kg first times and 10 mg/kg every eight hours for five days where parasites are sensitive to quinine, combined with doxycycline, tetracycline or clindamycin. Doses can be given by oral, intravenous or intramuscular routes. The suggested course of action is determined by the need for therapy and the available resources (i. e. sterilised needles for IV or IM injections). Use of quinine is characterised by a frequently experienced syndrome called cinchonism. Tinnitus (a hearing impairment), rashes, vertigo, nausea, vomiting and abdominal pain are the most common symptoms. Neurological effects are experienced in some cases due to the drug's neurotoxic properties. These actions are mediated through the interactions of quinine causing a decrease in the excitability of the motor neuron end plates. This often results in functional impairment of the eighth cranial nerve, resulting in confusion, delirium and coma. Quinine can cause hypoglycaemia through its action of stimulating insulin secretion; this occurs in therapeutic doses and therefore it is advised that glucose levels are monitored in all patients every 4–6 hours. This effect can be exaggerated in pregnancy and therefore additional care in administering and monitoring the dosage is essential. Repeated or over dosage can result in kidney failure and death through depression of the respiratory system. Quinimax and quinidine are the two most commonly used alkaloids related to quinine in the treatment or prevention of malaria. Quinimax is a combination of four alkaloids (quinine, quinidine, cinchonine and cinchonidine). This combination has been shown in several studies to be more effective than quinine, supposedly due to a synergistic action among the four cinchona derivatives. Quinidine is a direct derivative of quinine. It is a distereoisomer, thus having similar anti malarial properties to the parent compound. Quinidine is recommended only for the treatment of severe cases of malaria. Warburg's tincture was a febrifuge developed by Carl Warburg in 1834, which included quinine as a key ingredient. In the 19th century it was a well known anti malarial drug. Although originally sold as a secret medicine, Warburg's tincture was highly regarded by many eminent medical professionals who considered it as being superior to quinine (e. g. Surgeon General W. C. Maclean, Professor of Military Medicine at British Army Medical School, Netley). Warburg's tincture appeared in Martindale: The complete drug reference from 1883 until about 1920. The formula was published in The Lancet 1875.

Хлороквин

Хлорохин соңғы кезге дейін ең көп қолданылатын безгекке қарсы дәрі болды. Ол емнің көптеген әдістерін құрайтын бастапқы үлгі болды. Сонымен қатар, ол ең арзан, ең жақсы сынақтан өткен және барлық қолданылатын дәрілердің ең қауіпсізі. Дәріге төзімді паразиттік штаммдардың пайда болуы оның тиімділігін жылдам төмендетуде, алайда ол әлі де Сахарадан оңтүстік Африка елдерінің көпшілігінде бірінші таңдаулы дәрі болып табылады. Қазір оны тиімді қолдануды ұзарту үшін басқа безгекке қарсы дәрілермен бірге қолдану ұсынылады. Хлорохин фосфатына негізделген (нивакин деп те аталады) танымал препараттар – Хлорохин ФНА, Ресохин және Давакин. Хлорохин – 4-аминохинолондық қосылыс, оның әсер ету механизмі күрделі және әлі де толық түсініксіз. Паразиттің вакуольдерінде оның концентрациясы жоғары болады деп есептеледі, бұл оның сілтілік қасиеттеріне байланысты ішкі pH деңгейін көтереді. Ол токсикалық геманың гемозоинге айналуын гемозоиннің биокристалдануын тежеу арқылы бақылайды, осылайша паразиттің уыттану деңгейін арттырып, құртады. Оның басқа да әсер ету механизмдері паразиттік нуклеин қышқылдарының биосинтезіне кедергі келтіруі және хлорохин гемі немесе хлорохин ДНК кешенінің түзілуі мүмкін. Оның ең жоғары белсенділігі шизонттардың барлық түрлеріне (едәуір шектеумен, хлорохинге төзімді P. falciparum және P. vivax штаммдарынан басқа) және P. vivax, P. malariae, P. ovale гаметоциттеріне, сондай-ақ P. falciparum-ның дамымаған гаметоциттеріне қарсы байқалады. Хлорохин P. vivax инфекциясын емдеуде маңызды қызба төмендетуші және қабынуға қарсы әсерге ие, сондықтан резистенттілік кеңінен таралған жағдайда да пайдалы болып қалуы мүмкін. Science and Development Network сайтының Сахарадан оңтүстік Африка бөлімінде жарияланған мәліметтерге сәйкес, Мадагаскар аралында безгекпен ауырған балалардың арасында дәріге төзімділік өте аз, бірақ бар төзімділік хлорохининге қатысты. Балалар мен ересектерге үш күн бойы дене салмағының әр килограмына 25 мг хлорохин беру ұсынылады. ДДСҰ ұсынған фармакокинетикалық жағынан артық режимде бастапқы доза 10 мг/кг құрайды, одан 6-8 сағаттан кейін 5 мг/кг, содан кейін келесі екі күнде 5 мг/кг мөлшерінде беріледі. Химиопрофилактика үшін: аптасына 5 мг/кг (бір реттік доза) немесе аптасына 10 мг/кг алты күнге бөліп қабылдау ұсынылады. Хлорохин профилактикалық препарат ретінде тек P. vivax және сезімтал P. falciparum штаммдарымен ғана зарарланған аймақтарда қолдануға ұсынылады. Хлорохин көп жылдар бойы безгекке қарсы емдеуде қолданылып келеді және осы кезеңде түсік тудырушы немесе тератогенді әсерлер туралы ешқандай хабарлама түскен жоқ; сондықтан оны жүктілік кезінде қолдану өте қауіпсіз деп есептеледі. Дегенмен, қышу шыдамсыздық деңгейіне жете алады және хлорохинин псориазды күшейте алады.

Chloroquine was, until recently, the most widely used anti malarial. It was the original prototype from which most methods of treatment are derived. It is also the least expensive, best tested and safest of all available drugs. The emergence of drug resistant parasitic strains is rapidly decreasing its effectiveness; however, it is still the first line drug of choice in most sub Saharan African countries. It is now suggested that it is used in combination with other antimalarial drugs to extend its effective usage. Popular drugs based on chloroquine phosphate (also called nivaquine) are Chloroquine FNA, Resochin and Dawaquin. Chloroquine is a 4 aminoquinolone compound with a complicated and still unclear mechanism of action. It is believed to reach high concentrations in the vacuoles of the parasite, which, due to its alkaline nature, raises the internal pH. It controls the conversion of toxic heme to hemozoin by inhibiting the biocrystallization of hemozoin, thus poisoning the parasite through excess levels of toxicity. Other potential mechanisms through which it may act include interfering with the biosynthesis of parasitic nucleic acids and the formation of a chloroquine haem or chloroquine DNA complex. The most significant level of activity found is against all forms of the schizonts (with the obvious exception of chloroquine resistant P. falciparum and P. vivax strains) and the gametocytes of P. vivax, P. malariae, P. ovale as well as the immature gametocytes of P. falciparum. Chloroquine also has a significant anti pyretic and anti inflammatory effect when used to treat P. vivax infections, and thus it may still remain useful even when resistance is more widespread. According to a report on the Science and Development Network website's sub Saharan Africa section, there is very little drug resistance among children infected with malaria on the island of Madagascar, but what drug resistance there is exists against chloroquinine. Children and adults should receive 25 mg of chloroquine per kg given over three days. A pharmacokinetically superior regime, recommended by the WHO, involves giving an initial dose of 10 mg/kg followed 6–8 hours later by 5 mg/kg, then 5 mg/kg on the following two days. For chemoprophylaxis: 5 mg/kg/week (single dose) or 10 mg/kg/week divided into six daily doses is advised. Chloroquine is only recommended as a prophylactic drug in regions only affected by P. vivax and sensitive P. falciparum strains. Chloroquine has been used in the treatment of malaria for many years and no abortifacient or teratogenic effects have been reported during this time; therefore, it is considered very safe to use during pregnancy. However, itching can occur at intolerable level and Chloroquinine can be a provocation factor of psoriasis.

Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин 1950 жылдары қолданыстағы хлорохинге гидрокси тобын қосу арқылы жасалған, бұл оны хлорохинден жақсы көтерілуге мүмкіндік берді.

Амодиакин

Амодиакин – 4-аминохинолонды, құрылымы мен әсер ету механизмі жағынан хлорохинге ұқсас, құрамындағы маларияға қарсы препарат. Амодиакин көбінесе хлорохинге төзімділік байқалатын аймақтарда қолданылады, ал кейбір пациенттер хлорохинмен салыстырғанда оның қышынуды азайту қабілетін артық көреді. Қазіргі уақытта амодиакин артесунатпен (ASAQ) біріктірілген препарат түрінде қолжетімді және Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы ұсынған артемизининмен біріктірілген терапиялардың біріне жатады. Сульфадоксин-пириметаминмен бірге қолдану ұсынылмайды. Препаратты үш күн бойы хлорохин қолданылу тәсіліне ұқсас әдіспен 25 мг/кг-дан 35 мг/кг-ға дейінгі дозада беру керек. Жағымсыз әсерлердің ауырлығы мен сипаты хлорохинмен емдеу кезіндегілерге ұқсас. Сонымен қатар, брадикардия, қышу, жүрек ауруы, құсу және іш ауруы байқалуы мүмкін. Аз ғана науқастарда қан және бауыр аурулары да тіркелген. Препараттың әсер ету механизмі – паразиттегі дигидрофолат редуктаза ферментін тежеу арқылы пуриндер мен пиримидиндердің биосинтезін тоқтату, соның салдарынан ДНК репликациясы, жасуша бөлінуі және көбею процестерін тоқтату. Ол эритроциттік фазадағы шизонттарға басты әсер етеді және қазіргі уақытта тек сульфаниламидтермен бірге қолданылады. Препараттардың фармакокинетикалық профилі күніне екі рет жарты доза қолдану плазмадағы препарат деңгейін тұрақты ұстап, тиімділігін арттыратынын көрсетеді. Прогуанил-хлорохин комбинациясы P. falciparum-ның резистентті штаммдарына қарсы тиімді қорғаныс қамтамасыз етпейді. Прогуанилдің жанама әсерлері аздаған, профилактикалық қолданудан кейін шаштың аз түсіп қалуы және ауызда жара пайда болуы сирек кездеседі.

Атоваквон

Атоваквон прогуанилмен бірге Malarone деген атпен қолжетімді, бірақ Lariam-нан қымбатқа түседі. Ол көбінесе саяхатшылардың алдын алу шарасы ретінде қолданылады және дамыған елдерде фальципарум безгегін емдеу үшін пайдаланылады. Атоваквонның сұйық ауызға қабылдауға арналған суспензиясы Mepron деген атпен қолжетімді.

Примакин

Примахин - жоғары белсенді 8-аминохинолон, ол P. falciparum гаметоциттеріне қарсы тиімді, сонымен қатар қан ағынындағы мерозоидтарға және P. vivax және P. ovale-дың ұйықтап жатқан бауыр формалары болып табылатын гипнозоидтарға да әсер етеді. Бұл қайталамалы және жедел малярия инфекцияларын емдеуге қолданылатын жалғыз препарат. Әсер ету механизмі толыққанды түсіндірілмеген, бірақ ол плазмодиядағы тотығу метаболизмін тежеуге қабілетті деп саналады. Оны метилен көгімен де біріктіруге болады. P. vivax және P. ovale инфекцияларында рецидивтің алдын алу үшін 14 күн бойы 0,15 мг/кг мөлшерінде беру керек. P. falciparum инфекциясында гаметоцидтік препарат ретінде 0,75 мг/кг бір дозасы жеткілікті, оны жеті күннен кейін қайталау қажет. Бұл емдеу әдісі тек басқа тиімді қандағы шизонтицидтік препаратпен бірге қолданылады. Примахин анорексия, жүрек тосығы, құсу, іш ауруы, кеудеде әлсіздік, анемия, миелоидтық белсенділіктің кейбір баяулауы және ішкі азаптарға шақыруы мүмкін екендігі көрсетілген, бірақ маңызды жағынқы әсерлер сирек. Дозаны артық қолданған жағдайда гранулоцитопения дамуы мүмкін.

Артемизинин және оның туындылары

Артемизинин – қытайлық шөп (цинхаосу), ол 1000 жылдан бері қызуды емдеуде қолданылып келеді. Бұл өсімдік Artemisia annua-дан алынған, ал малярияны емдеудегі алғашқы тиімді терапиялық агент ретінде 340 жылы Ге Хонг өзінің «Чжоу Хоу Бэй Цзи Фан» (Төтенше жағдайларға арналған рецепттер жинағы) кітабында сипаттаған. Ге Хонг артемизининды қарапайым мацераттау арқылы шығарған, және бұл әдіс бүгінге дейін қолданылуда. Белсенді қосылысы алғаш рет 1971 жылы бөлініп алынып, артемизинин деп аталды. Артемизинин өте жылдам әсер етеді, емдеу алғаннан кейін 1–3 күн ішінде ауыр науқастардың көп бөлігі айтарлықтай жақсаруды көрсетеді. Қазіргі қолданылатын барлық безгекке қарсы препараттардың ішінде ол ең жылдам тазартатын препарат болып табылады және негізінен трофозоит фазасына әсер етеді, соның арқасында аурудың прогрессиясын тоқтатады. Артемизининнің жартылай синтетикалық туындылары (мысалы, артесунат, артеметер) бастапқы қосылысқа қарағанда қолдануға ыңғайлы, және организмде тез белсенді қосылыс – дигидроартемизининге айналады. Емнің бірінші күні көбінесе 20 мг/кг мөлшерінде беріледі, содан кейін доза келесі алты күнде 10 мг/кг-ға дейін төмендетіледі. Артемизинин қолданумен байланысты жағымсыз әсерлердің саны аз. Дегенмен, бас ауруы, жүрек ауруы, құсу, ерекше қан кету, зәрдің қараюы, қышыну және кейбір жағдайда дәрілік қызба туралы хабарлар келіп түскен. Клиникалық сынақтар кезінде жүрек өзгерістері, атап айтқанда ST сегментінің ерекше емес өзгерістері және бірінші дәрежелі атриовентрикулярлық блокада (бұл науқастар безгек қызуынан жазылған кезде жоғалып кетті) тіркелді. Артеметер – дигидроартемизининнің метил эфирі. Ол артемизининмен әсер ету механизмі жағынан ұқсас, бірақ гипнозоицидтік қосылыс ретінде тиімділігі төмен, оның орнына гаметоциттердің таралуын азайтуға көбірек әсер етеді. Артемизининге қарсы тұрудың дамуын болдырмау үшін ұқсас шектеулер сақталады, сондықтан ол тек дәріге төзімді P. falciparum-ның ауыр жағдайларын емдеу үшін комбинациялық терапияда қолданылады. Оны 7 күндік курста 3 күн бойы 4 мг/кг, содан кейін 3 күн бойы 1,6 мг/кг мөлшерінде беру керек. Препараттың жағымсыз әсерлері аздаған, бірақ жоғары дозалар қолданғанда дамуы мүмкін нейротоксикалық әсерлерге назар аудару қажет. Артесунат – белсенді метаболит – дигидроартемизининнің гемисукцинатты туындысы. Қазіргі уақытта ол артемизинин тобына жататын препараттардың ішінде ең көп қолданылатын препарат болып табылады. Оның әсері тек гаметоциттердің таралуын азайту арқылы жүзеге асырылады. Ол комбинациялық терапияда қолданылады және асқынусыз P. falciparum жағдайларында тиімді. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы ұсынатын дозасы – 5 немесе 7 күндік курс (болжамды емделу деңгейіне байланысты) 3 күн бойы 4 мг/кг (әдетте мефлохинмен бірге беріледі), қалған 2 немесе 4 күн бойы 2 мг/кг. 10 000-нан астам науқасқа жасалған ірі зерттеулерде ешқандай жағымсыз әсерлер байқалған жоқ. Дигидроартемизинин – артемизининнің белсенді метаболитіне айналатын қосылыс. Бұл артемизининнің ең тиімді және ең тұрақсыз қосылысы. Ол қандағы шизонтицидтік әсерге ие және гаметоциттердің таралуын азайтады. Ол резистентті және асқынусыз P. falciparum жағдайларын емдеу үшін қолданылады. Бірінші күні 4 мг/кг, содан кейін 6 күн бойы 2 мг/кг дозалары ұсынылады. Артесунат сияқты, емдеуге байланысты жағымсыз әсерлер тіркелген жоқ. Артеэтер – дигидроартемизининнің этил эфирі. Ол күрделіленбеген резистентті P. falciparum ауруларын емдеу үшін комбинациялық терапияда қолданылады. Ұсынылған дозасы – 150 мг/кг, үш күн бойы ИМ инъекциясы арқылы беріледі. Парентеральді жолмен енгізгеннен кейін нейротоксикалық әсерлер байқалған аз ғана жағдайларды қоспағанда, басқа жағымсыз әсерлер тіркелген жоқ.

Artemisinin is a Chinese herb (qinghaosu) that has been used in the treatment of fevers for over 1,000 years. It is derived from the plant Artemisia annua, with the first documentation as a successful therapeutic agent in the treatment of malaria is in 340 AD by Ge Hong in his book Zhou Hou Bei Ji Fang (A Handbook of Prescriptions for Emergencies). Ge Hong extracted the artemesinin using a simple macerate, and this method is still in use today. The active compound was first isolated in 1971 and named artemisinin. Artemisinin has a very rapid action and the vast majority of acute patients treated show significant improvement within 1–3 days of receiving treatment. It has demonstrated the fastest clearance of all anti malarials currently used and acts primarily on the trophozoite phase, thus preventing progression of the disease. Semi synthetic artemisinin derivatives (e. g. artesunate, artemether) are easier to use than the parent compound and are converted rapidly once in the body to the active compound dihydroartemesinin. On the first day of treatment 20 mg/kg is often given, and the dose then reduced to 10 mg/kg per day for the six following days. Few side effects are associated with artemesinin use. However, headaches, nausea, vomiting, abnormal bleeding, dark urine, itching and some drug fever have been reported by a small number of patients. Some cardiac changes were reported during a clinical trial, notably non specific ST changes and a first degree atrioventricular block (these disappeared when the patients recovered from the malarial fever). Artemether is a methyl ether derivative of dihydroartemesinin. It is similar to artemesinin in mode of action but demonstrates a reduced ability as a hypnozoiticidal compound, instead acting more significantly to decrease gametocyte carriage. Similar restrictions are in place, as with artemesinin, to prevent the development of resistance, therefore it is only used in combination therapy for severe acute cases of drug resistant P. falciparum. It should be administered in a 7 day course with 4 mg/kg given per day for three days, followed by 1.6 mg/kg for three days. Side effects of the drug are few but include potential neurotoxicity developing if high doses are given. Artesunate is a hemisuccinate derivative of the active metabolite dihydroartemisin. Currently it is the most frequently used of all the artemesinin type drugs. Its only effect is mediated through a reduction in the gametocyte transmission. It is used in combination therapy and is effective in cases of uncomplicated P. falciparum. The dosage recommended by the WHO is a five or seven day course (depending on the predicted adherence level) of 4 mg/kg for three days (usually given in combination with mefloquine) followed by 2 mg/kg for the remaining two or four days. In large studies carried out on over 10,000 patients in Thailand no adverse effects have been shown. Dihydroartemisinin is the active metabolite to which artemesinin is reduced. It is the most effective artemesinin compound and the least stable. It has a strong blood schizonticidal action and reduces gametocyte transmission. It is used for therapeutic treatment of cases of resistant and uncomplicated P. falciparum. 4 mg/kg doses are recommended on the first day of therapy followed by 2 mg/kg for six days. As with artesunate, no side effects to treatment have thus far been recorded. Arteether is an ethyl ether derivative of dihydroartemisinin. It is used in combination therapy for cases of uncomplicated resistant P. falciparum. The recommended dosage is 150 mg/kg per day for three days given by IM injections. With the exception of a small number of cases demonstrating neurotoxicity following parenteral administration no side effects have been recorded.

Галофантрин

Галофантрин – 1960 жылдары Уолтер Рид армиялық зерттеу институтында жасалған салыстырмалы түрде жаңа дәрі. Ол фенантрен метанолы, химиялық тұрғыдан хининге жақын және барлық плазмодий паразиттеріне қарсы әсер ететін қан шизонтициді болып табылады. Оның әсер ету механизмі басқа да безгекке қарсы препараттарға ұқсас. Ферритопорфирин XI-мен цитотоксикалық кешендер пайда болады, олар плазмодий мембранасын зақымдайды. Дәріге төзімді паразиттерге қарсы тиімді болғанына қарамастан, галофантрин жоғары құнына байланысты безгектің (профилактикалық немесе емдік) емдеуінде кеңінен қолданылмайды. Оның биожетімділігі өте өзгермелі және жоғары кардиотоксикалық әсері болуы мүмкін. Бұл әлі де пайдалы дәрі және жүрек аурулары жоқ, сондай-ақ ауыр және резистентті безгек формалары бар пациенттерде қолданылуы мүмкін. Галофантринге негізделген танымал препарат – Halfan. Үкіметтік бақылау деңгейі және оны тек рецепт бойынша қолдануға болатын жағдай құнына әсер етеді, сондықтан галофантрин жиі қолданылмайды. Клиникалық жағдайдың барысында 8 мг/кг галофантрин дозасын алты сағат сайын үш рет беру ұсынылады. 10 кг салмақтан төмен балаларға қолдану ұсынылмайды, бірақ қолдануды қолдайтын және жақсы төзімділікті көрсететін деректер бар. Ең көп кездесетін жанама әсерлерге: жүрек айну, іш ауруы, диарея және қышыма жатады. Жоғары дозалар қолданғанда қарыншалық аритмиялар, кейде өлімге әкелуі мүмкін. Бұл QTc интервалының ұзаруына байланысты. Галофантринді жүктілік және лактация кезеңінде, кішкентай балаларда немесе бұрын мефлохин қабылдаған пациенттерде қолдануға болмайды.

Люмефантрин

Lumefantrine – кейбір комбинациялық қаназдыққа қарсы емдеу схемаларында қолданылатын галофантриннің туысы.

Доксициклин

Доксициклин – окситтетрациклиннен алынған тетрациклин қосылысы. Тетрациклиндер антибиотиктердің ең алғашқы топтарының бірі болып табылады және әлі күнге дейін көптеген инфекция түрлерінде кеңінен қолданылады. Бұл бактериостатикалық агент, ол 30S рибосомалық кішібөлімшесіне байланысып, ақуыз синтезін тежейді, соның салдарынан 50S және 30S бірліктерінің байланысуына кедергі келтіреді. Доксициклин негізінен хлороквинге резистенттілік бар аймақтарда химиопрофилактика үшін қолданылады. Оны хининмен бірге P. falciparum-ның резистентті жағдайларын емдеу үшін де пайдалануға болады, бірақ жіті малярияда өте баяу әсер етеді, сондықтан монотерапия ретінде қолдануға болмайды. Жедел жағдайларды емдегенде және хининмен бірге қолданғанда, күніне 100 мг доксициклин жеті күн бойы берілуі керек. Профилактикалық терапияда, малярияға ұшырау кезеңінде 100 мг (ересектер дозасы) доксициклин күнделікті қабылдануы тиіс. Ең көп кездесетін жанама әсерлер – тұрақты эмаль гипоплазиясы (бірақ бұл тек тістердің даму кезеңінде, өмірдің алғашқы он жылында ғана маңызды), сүйек өсуінің уақытша баяулауы, асқазан-ішек жолының бұзылулары және фотосезімталдықтың шамалы жоғарылауы. Сүйек және тіс өсуіне тигізетін әсеріне байланысты, 8 жасқа дейінгі балаларға, жүкті және бала емізетін әйелдерге, сондай-ақ бауыр функциясы бұзылған адамдарға қолдануға болмайды. Тетрациклин тек P. falciparum инфекциясының жедел жағдайларын емдеу үшін басқа препараттармен бірге қолданылады. Бұл оның әсер етудің баяудығымен байланысты. Доксициклиннен айырмашылығы, ол химиопрофилактикада қолданылмайды. Тетрациклин үшін ұсынылатын ересектер дозасы 250 мг (балаларда қолданылмайды), 5 немесе 7 күн бойы, емделуге және сақталу деңгейіне байланысты. Өңеш жарасы, асқазан-ішек жолының бұзылуы, сүйектесу процесіне кедергі және сүйек өсуінің баяулауы сияқты жағдайлар кездесуі мүмкін. Доксициклинмен байланысты болатын көптеген жанама әсерлер осы препаратта да байқалады.

Probably one of the more prevalent antimalarial drugs prescribed, due to its relative effectiveness and cheapness, doxycycline is a tetracycline compound derived from oxytetracycline. The tetracyclines were one of the earliest groups of antibiotics to be developed and are still used widely in many types of infection. It is a bacteriostatic agent that acts to inhibit the process of protein synthesis by binding to the 30S ribosomal subunit thus preventing the 50s and 30s units from bonding. Doxycycline is used primarily for chemoprophylaxis in areas where chloroquine resistance exists. It can also be used in combination with quinine to treat resistant cases of P. falciparum but has a very slow action in acute malaria, and should not be used as monotherapy. When treating acute cases and given in combination with quinine; 100 mg of doxycycline should be given per day for seven days. In prophylactic therapy, 100 mg (adult dose) of doxycycline should be given every day during exposure to malaria. The most commonly experienced side effects are permanent enamel hypoplasia (although this is only relevant during the period of tooth development during the first decade of life), transient depression of bone growth, gastrointestinal disturbances and some increased levels of photosensitivity. Due to its effect of bone and tooth growth it is not used in children under 8, pregnant or lactating women and those with a known hepatic dysfunction. Tetracycline is only used in combination for the treatment of acute cases of P. falciparum infections. This is due to its slow onset. Unlike doxycycline it is not used in chemoprophylaxis. For tetracycline, 250 mg is the recommended adult dosage (it should not be used in children) for five or seven days depending on the level of adherence and compliance expected. Oesophageal ulceration, gastrointestinal upset and interferences with the process of ossification and depression of bone growth are known to occur. The majority of side effects associated with doxycycline are also experienced.

Клиндамицин

Клиндамицин – линкомициннің қандағы шизонтицидтерге қарсы әсері баяу болатын туындысы. Ол тек хининмен бірге қолданылып, резистентті P. falciparum инфекциясының жедел жағдайларын емдеу үшін пайдаланылады, ал профилактикалық мақсатта қолданылмайды. Басқа антибиотиктерге қарағанда уыттылығы жоғары болғандықтан, тетрациклин препараттары қолдануға болмайтын жағдайларда ғана (мысалы, балаларға) қолданылады. Клиндамицин ересектерге тәулігіне төрт рет 300 мг дозада, бес күн бойы хининмен бірге берілуі керек. Клиндамицин қабылдаған пациенттерде байқалған жалғыз жанама әсерлер – жүрек ауруы, құсу, іш ауруы және іш құрылысы. Дегенмен, дәріні қабылдау кезінде көп мөлшерде су және тамақ ішу арқылы осы белгілерді жеңілдетуге болады. Кейбір пациенттерде псевдомембраналық колит (Clostridium difficile қоздырған) дамуы мүмкін; бұл жағдай кейбір жағдайларда өлімге әкелуі мүмкін.

Қарсылық

Маларияға қарсы препараттарға төзімділік – «паразиттің адам қабылдай алатын дозаға тең немесе одан жоғары дозадағы препаратты қолдану және сіңіруіне қарамастан, тірі қалу және/немесе көбейту қабілеті. Бұл препарат паразитке немесе жұқтырған қызыл қан жасушасына оның қалыпты әсерін тигізу үшін қажетті уақыт ішінде енуі керек». Маларияға қарсы препараттарға төзімділік жиі кездеседі. Көбінесе бұл бақыланатын емнен кейін қалған паразиттерге қатысты, сондықтан антималяриялық профилактиканың сәтсіз аяқталуының барлық жағдайларын жоққа шығарады. Төзімділік анықталу үшін науқас белгілі және бақыланатын антималяриялық терапия алған болуы керек, ал қандағы препарат пен метаболиттердің концентрациясы бір уақытта мониторингіленуі тиіс. Мұны көрсету үшін in vivo, in vitro және жануарлар моделіндегі сынақтар, сондай-ақ жақында дамыған молекулалық әдістер қолданылады. Препаратқа төзімді паразиттер көбінесе безгек емдеуінің сәтсіздігін түсіндіреді. Дегенмен, бұл екі клиникалық жағдай өте әртүрлі болуы мүмкін. Тиісті ем берілген кезде паразитмияны жою және жедел клиникалық жағдайдан жазылу мүмкін болмаса, бұл антималяриялық төзімділіктің нағыз түрі болып табылады. Препаратқа төзімділік емдеудің сәтсіздігіне әкелуі мүмкін, бірақ емдеудің сәтсіздігі міндетті түрде препаратқа төзімділіктен туындамайды, бірақ оның дамуына көмектеседі. Бұл процеске көптеген факторлар қатысуы мүмкін, соның ішінде емге ұстанудың нашарлығы, препараттың төмен сапасы, басқа препараттармен өзара әрекеттесу, нашар сіңіру, дұрыс диагноз қоймау және дұрыс емес доза беру. Бұл факторлардың көпшілігі препаратқа төзімділіктің дамуына да ықпал етеді. Төзімділіктің пайда болуы күрделі болуы мүмкін және Plasmodium түрлеріне байланысты өзгереді. Әдетте, бұл эволюциялық артықшылық беретін спонтанды мутация арқылы басталады, осылайша қолданылатын антималяриялық препараттың сезімталдығы төмендейді. Бұл бір немесе бірнеше мутациялардың нәтижесі болуы мүмкін. Көп жағдайда мутация паразитке өлім әкеледі немесе препараттың әсерінен қалған сезімтал паразиттер жойылады, бірақ кейбір төзімді паразиттер тірі қалады. Төзімділік паразит популяциясында қалыптасып, ұзақ уақыт бойы сақталуы мүмкін. Бірінші рет 1957 жылы Таиландта хлорохинге төзімділік анықталды. Бұл төзімділіктің биологиялық механизмі кейіннен хлорохинді паразиттен қажетті деңгейге жетпес бұрын шығарып тастайтын эффлюкс механизмінің дамуымен байланысты екендігі анықталды. Бұл теорияны төзімділіктің ағынын тоқтататын заттарды қосу арқылы төзімділікті тиімді түрде кері қайтаруға болатынын көрсететін дәлелдер растады. Амодиакин, мефлокин, галофантрин және хинин сияқты басқа хинолинді антималяриялық препараттарға төзімділік ұқсас механизмдер арқылы пайда болған деп есептеледі. Plasmodium антифолаттық комбинациялық препараттарға қарсы төзімділік дамытты, ең көп қолданылатыны сульфадоксин және пириметамин. Бұл препараттарға екі гендік мутация жауапты, ол фолат синтезіне қатысатын екі ферменттің синергиялық тоқтауына мүмкіндік береді. Арнайы мутацияның аймақтық вариациялары төзімділіктің әртүрлі деңгейлерін тудырады. Атоваквон басқа антималяриялық препаратпен бірге қолдануға ұсынылады, өйткені монотерапияда қолданғанда төзімді паразиттердің іріктелуі өте жылдам жүреді. Төзімділік цитохром b-ні кодтайтын гендегі бір нүктелік мутациядан туындайды деп есептеледі.

Anti malarial drug resistance has been defined as: "the ability of a parasite to survive and/or multiply despite the administration and absorption of a drug given in doses equal to or higher than those usually recommended but within tolerance of the subject. The drug in question must gain access to the parasite or the infected red blood cell for the duration of the time necessary for its normal action." Resistance to antimalarial drugs is common. In most instances this refers to parasites that remain following on from an observed treatment; thus, it excludes all cases where anti malarial prophylaxis has failed. In order for a case to be defined as resistant, the patient in question must have received a known and observed anti malarial therapy while the blood drug and metabolite concentrations are monitored concurrently; techniques used to demonstrate this include in vivo, in vitro, and animal model testing, and more recently developed molecular techniques. Drug resistant parasites are often used to explain malaria treatment failure. However, they are two potentially very different clinical scenarios. The failure to clear parasitemia and recover from an acute clinical episode when a suitable treatment has been given is anti malarial resistance in its true form. Drug resistance may lead to treatment failure, but treatment failure is not necessarily caused by drug resistance despite assisting with its development. A multitude of factors can be involved in the processes including problems with non compliance and adherence, poor drug quality, interactions with other pharmaceuticals, poor absorption, misdiagnosis and incorrect doses being given. The majority of these factors also contribute to the development of drug resistance. The generation of resistance can be complicated and varies between Plasmodium species. It is generally accepted to be initiated primarily through a spontaneous mutation that provides some evolutionary benefit, thus giving the anti malarial used a reduced level of sensitivity. This can be caused by a single point mutation or multiple mutations. In most instances a mutation will be fatal for the parasite or the drug pressure will remove parasites that remain susceptible, however some resistant parasites will survive. Resistance can become firmly established within a parasite population, existing for long periods of time. The first type of resistance to be acknowledged was to chloroquine in Thailand in 1957. The biological mechanism behind this resistance was subsequently discovered to be related to the development of an efflux mechanism that expels chloroquine from the parasite before the level required to effectively inhibit the process of haem polymerization (that is necessary to prevent buildup of the toxic byproducts formed by haemoglobin digestion). This theory has been supported by evidence showing that resistance can be effectively reversed on the addition of substances which halt the efflux. The resistance of other quinolone anti malarials such as amodiaquine, mefloquine, halofantrine and quinine are thought to have occurred by similar mechanisms. Plasmodium have developed resistance against antifolate combination drugs, the most commonly used being sulfadoxine and pyrimethamine. Two gene mutations are thought to be responsible, allowing synergistic blockages of two enzymes involved in folate synthesis. Regional variations of specific mutations give differing levels of resistance. Atovaquone is recommended to be used only in combination with another anti malarial compound as the selection of resistant parasites occurs very quickly when used in mono therapy. Resistance is thought to originate from a single point mutation in the gene coding for cytochrome b.

Алдын алу

Малярияға қарсы препараттарға қарсы тұрудың алдын алу денсаулық сақтау үшін өте маңызды. Қазіргі уақытта әзірленіп жатқан немесе болашақта әзірленетін ешбір емдеу маляриядан толық қорғамайды деп есептеуге болады. Осыған байланысты, кез келген емдеуге қарсы тұру қабілеті пайда болуы мүмкін. Бұл маңызды мәселе, себебі жаңа препараттардың өндірілу қарқыны тұрудың даму қарқынына сай келмейді. Сонымен қатар, жаңа әзірленген емдеулер көбінесе ең қымбатқа түседі және әлемнің ең кедей аймақтарында ең көп қажет болады. Сондықтан, малярияны бақылау деңгейі қолданыстағы препараттерді мұқият пайдалануға байланысты, осылайша тұрудың одан әрі дамуын мүмкіндігінше шектеуге болады. Бұл процеске қажетті шараларға жылдам алғашқы медициналық көмек көрсету кіреді, онда қызметкерлер жақсы оқытылып, тиімді емдеу үшін қажетті құрал-жабдықтармен қамтамасыз етіледі. Бірақ малярияның кең тараған аймақтарында мұның өзі жеткіліксіз, сондықтан бастапқы проблема туындайды. Кейбір елдердің денсаулық сақтау инфрақұрылымының жетіспеушілігін болдырмау мақсатымен ұсынылған әдістердің бірі – кейбір салаларды жекешелендіру, бұл препараттарды денсаулық сақтау саласына ресми түрде қатысы жоқ көздерден ашық нарықта сатып алуға мүмкіндік береді. Бұл әдіс қазір қолдау тапса да, қолжетімділіктің шектеулі болуы және препараттарды дұрыс пайдаланбау сияқты көптеген мәселелер тудырады, бұл тұрудың даму қарқынын одан да арттыруы мүмкін. Тұрудың таралуын болдырмаудың екі негізгі жолы бар: малярия инфекциясының алдын алу және тұруға төзімді паразиттердің таралуын болдырмау. Малярия инфекциясының дамуын болдырмау, малярияның ауру жағдайларын тікелей азайту арқылы, антималяриялық емдеу қажеттілігін азайтып, тұрудың даму қарқынына елеулі әсер етеді. Тұруға төзімді паразиттердің таралуын болдырмау, тұруға төзімді малярия инфекцияларының эндемиялық болу қаупін шектейді және оны жәндіктерге қарсы дәрілермен өңделген төсек торлары, үй ішіндегі қалдық бүрку, қоршаған ортаны бақылау (мысалы, батпақтарды кептіру) және жеке қорғаныс шаралары (мысалы, жәндіктерден қорғануға арналған спрейлерді қолдану) сияқты медициналық емес әдістермен бақылауға болады. Химиопрофилактика да белгілі бір топтарда (мысалы, саяхатшылар) малярия инфекциясының таралуы мен тұрудың пайда болуында маңызды рөл атқарады. Антималяриялық емдеудің болашағында тиімді вакцинаны жасауға үміт артылған. Бұл денсаулық сақтау үшін үлкен пайда әкелуі мүмкін, себебі ол малярияның пайда болуын ғана емес, сонымен қатар гаметоциттердің таралуын болдырмауға бағытталған тиімді және қолдануға оңай әдіс болып табылады, осылайша тұрудың даму қаупін азайтады. Антималяриялық емдеуді қазіргі химиотерапиямен тиімді болуы мүмкін вакцинаны біріктіру арқылы да түрлендіруге болады, бұл вакцинаға қарсы тұру мүмкіндігін азайтады.

The prevention of anti malarial drug resistance is of enormous public health importance. It can be assumed that no therapy currently under development or to be developed in the foreseeable future will be totally protective against malaria. In accordance with this, there is the possibility of resistance developing to any given therapy that is developed. This is a serious concern, as the rate at which new drugs are produced by no means matches the rate of the development of resistance. In addition, the most newly developed therapeutics tend to be the most expensive and are required in the largest quantities by some of the poorest areas of the world. Therefore, it is apparent that the degree to which malaria can be controlled depends on the careful use of the existing drugs to limit, insofar as it is possible, any further development of resistance. Provisions essential to this process include the delivery of fast primary care where staff are well trained and supported with the necessary supplies for efficient treatment. This in itself is inadequate in large areas where malaria is endemic thus presenting an initial problem. One method proposed that aims to avoid the fundamental lack in certain countries' health care infrastructure is the privatisation of some areas, thus enabling drugs to be purchased on the open market from sources that are not officially related to the health care industry. Although this is now gaining some support there are many problems related to limited access and improper drug use, which could potentially increase the rate of resistance development to an even greater extent. There are two general approaches to preventing the spread of resistance: preventing malaria infections, and preventing the transmission of resistant parasites. Preventing malaria infections developing has a substantial effect on the potential rate of development of resistance, by directly reducing the number of cases of malaria thus decreasing the need for anti malarial therapy. Preventing the transmission of resistant parasites limits the risk of resistant malarial infections becoming endemic and can be controlled by a variety of non medical methods including insecticide treated bed nets, indoor residual spraying, environmental controls (such as swamp draining) and personal protective methods such as using mosquito repellent. Chemoprophylaxis is also important in the transmission of malaria infection and resistance in defined populations (for example travelers). A hope for future of anti malarial therapy is the development of an effective malaria vaccine. This could have enormous public health benefits, providing a cost effective and easily applicable approach to preventing not only the onset of malaria but the transmission of gametocytes, thus reducing the risk of resistance developing. Anti malarial therapy also could be diversified by combining a potentially effective vaccine with current chemotherapy, thereby reducing the chance of vaccine resistance developing.

Комбинациялық терапия

Малярияға қарсы тұрудың даму мәселесі антималяриялық көмектің маңызды мақсатымен салыстырылуы тиіс; яғни, аурушаңдық пен өлім-жұлымды азайту. Осылайша, екі мақсатқа да қол жеткізуге тырысатын, бірақ оларды тым шектемейтін тепе-теңдікке қол жеткізу қажет. Бүгінгі күнге дейін ең табысты тәжірибелер комбинациялық терапияны қолдануда. Бұл – паразиттегі тәуелсіз әрекет ету механизмі мен әртүрлі биохимиялық мақсаттары бар екі немесе одан көп қандағы шизонтицидтік препараттарды бір уақытта қолдану ретінде анықталады. Комбинациялық терапияны қолдауға көптеген дәлелдер бар, олардың кейбіреулері бұрын талқыланды, бірақ кеңінен қолдануға кедерес келтіретін бірнеше мәселелер бар. Оларға: әртүрлі эпидемиологиялық жағдайларға ең қолайлы препараттарды анықтау, комбинациялық терапияның құны (ол дәстүрлі монотерапиядан 10 еседен астам қымбат), бағдарламаларды қашан енгізу керек және саясатты іске асырумен байланысты мәселелер, сондай-ақ емделушілердің талаптарына сәйкестік кіреді. Қазіргі уақытта тағайындалатын препараттардың комбинацияларын екі санатқа бөлуге болады: артемезининге негізделмеген комбинациялар және артемезининге негізделген комбинациялар. Сондай-ақ, бір таблеткада бірге құрастырылған екі немесе одан көп препараттардан тұратын бекітілген дозадағы комбинациялық терапияны, екі бөлек антималяриялық препаратты қабылдау арқылы жасалатын комбинациялардан ажырату маңызды.

Басқа комбинациялар

Тағы бірнеше құрамалы антималяриялық препараттар қолданылған немесе әзірлену үстінде. Мысалы, хлорпрогуанил дапсон және артесунат 90-шы жылдардың соңы мен 2000-шы жылдардың басындағы сынақтарда тиімді деп танылды, бірақ глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа (G6PD) жетіспеушілігі бар пациенттерде гемолиз қаупі оның кеңінен қолданылуына бөгет болуы мүмкін.

Маларияның түрі бойынша

Безгекке қарсы дәрілер мен препараттардың комбинациялары қолданылатын безгек түріне қарай да жіктелуі мүмкін.

Falciparum безгегі

Артемизининге негізделген комбинациялық терапиялар (АКТ) – P. falciparum қоздырған асқынусыз безгекке қарсы ұсынылатын емдеу.