Противомалярийные препараты: от хинина до современных методов лечения.

Введение

Средства, используемые для лечения малярии. Противомалярийные препараты, или просто антималярийные средства, – это тип химических противопаразитарных препаратов, часто получаемых из природных источников, которые могут использоваться для лечения или профилактики малярии. В последнем случае профилактика чаще всего направлена на две наиболее уязвимые группы: маленьких детей и беременных женщин. По состоянию на 2018 год современные методы лечения, включая лечение тяжелой малярии, по-прежнему основывались на терапиях, исторически происходящих от хинина и артесуната – обоих парентеральных (вводимых инъекционно) препаратов, – и расширились до множества классов современных лекарственных средств. ), поскольку это обеспечивает преимущества, такие как снижение риска неудачи лечения, снижение риска развития устойчивости, а также возможность уменьшения побочных эффектов. Всем пациентам, у которых подозревается малярия, рекомендуется незамедлительно проводить паразитологическое подтверждение диагноза с помощью микроскопии или, альтернативно, с помощью быстрых диагностических тестов перед началом лечения.

Лекарства

Практично рассматривать противомалярийные препараты по химической структуре, так как это связано с важными характеристиками каждого из них, например, с механизмом действия.

Хинин и смежные вещества

Хинин имеет долгую историю, начиная с Перу, открытия дерева цинхоны и потенциального использования его коры, до наших дней и коллекции производных, которые до сих пор часто используются в профилактике и лечении малярии. Хинин – это алкалоид, который действует как шизонтицид крови и слабый гаметоцид против *Plasmodium vivax* и *Plasmodium malariae*. В качестве алкалоида он накапливается в пищевых вакуолях видов *Plasmodium*, особенно *Plasmodium falciparum*. Он действует путем ингибирования биокристаллизации гемозоина, тем самым способствуя агрегации цитотоксического гема. Хинин менее эффективен и более токсичен как шизонтицидный агент крови, чем хлорохин; однако он все еще очень эффективен и широко используется в лечении острых случаев тяжелой формы *P. falciparum*. Он особенно полезен в тех районах, где, как известно, существует высокий уровень резистентности к хлорохину, мефлохину и сульфа-препаратам в комбинации с пириметамином. Хинин также используется в послеэкспозиционном лечении людей, возвращающихся из мест, где малярия является эндемичной. Режим лечения хинином является сложным и во многом определяется уровнем резистентности паразита и причиной медикаментозной терапии (т. е. острой терапии или профилактики). Рекомендация Всемирной организации здравоохранения по применению хинина составляет 20 мг/кг при первом приеме и 10 мг/кг каждые восемь часов в течение пяти дней, когда паразиты чувствительны к хинину, в сочетании с доксициклином, тетрациклином или клиндамицином. Дозы могут вводиться перорально, внутривенно или внутримышечно. Рекомендуемый курс действия определяется необходимостью терапии и имеющимися ресурсами (т. е. стерилизованными иглами для внутривенных или внутримышечных инъекций). Использование хинина характеризуется часто встречающимся синдромом, называемым цинхонизмом. Наиболее распространенными симптомами являются: звон в ушах (нарушение слуха), сыпь, головокружение, тошнота, рвота и боль в животе. Нейрологические эффекты наблюдаются в некоторых случаях из-за нейротоксических свойств препарата. Эти действия опосредованы взаимодействием хинина, вызывающим снижение возбудимости конечных пластин моторных нейронов. Это часто приводит к нарушению функции восьмого черепного нерва, в результате чего возникает спутанность сознания, делирий и кома. Хинин может вызывать гипогликемию, стимулируя секрецию инсулина; это происходит в терапевтических дозах, поэтому рекомендуется контролировать уровень глюкозы у всех пациентов каждые 4–6 часов. Этот эффект может быть усилен во время беременности, поэтому необходима дополнительная осторожность при введении и контроле дозировки. Повторное или передозировка может привести к почечной недостаточности и смерти из-за угнетения дыхательной системы. Квинимакс и хинидин – два наиболее часто используемых алкалоида, связанных с хинином, в лечении или профилактике малярии. Quinimax представляет собой комбинацию четырех алкалоидов (хинин, хинидин, цинхонин и цинхонидин). В нескольких исследованиях было показано, что эта комбинация более эффективна, чем хинин, предположительно из-за синергического действия между четырьмя производными цинхоны. Хинидин является прямым производным хинина. Это дистереоизомер, поэтому он обладает аналогичными противомалярийными свойствами, как и исходное соединение. Хинидин рекомендуется только для лечения тяжелых случаев малярии. Настойка Варбурга была жаропонижающим средством, разработанным Карлом Варбургом в 1834 году, которое включало хинин в качестве ключевого ингредиента. В XIX веке это было хорошо известным противомалярийным препаратом. Хотя первоначально он продавался как секретное лекарство, настойка Варбурга была высоко оценена многими выдающимися медицинскими специалистами, которые считали его превосходящим хинин (например, генерал-хирург У. К. Маклин, профессор военной медицины в Медицинской школе британской армии в Нетли). Настойка Варбурга упоминалась в Martindale: The complete drug reference с 1883 года до примерно 1920 года. Формула была опубликована в журнале The Lancet в 1875 году.

Quinine has a long history stretching from Peru, and the discovery of the cinchona tree, and the potential uses of its bark, to the current day and a collection of derivatives that are still frequently used in the prevention and treatment of malaria. Quinine is an alkaloid that acts as a blood schizonticidal and weak gametocide against Plasmodium vivax and Plasmodium malariae. As an alkaloid, it is accumulated in the food vacuoles of Plasmodium species, especially Plasmodium falciparum. It acts by inhibiting the hemozoin biocrystallization, thus facilitating an aggregation of cytotoxic heme. Quinine is less effective and more toxic as a blood schizonticidal agent than chloroquine; however, it is still very effective and widely used in the treatment of acute cases of severe P. falciparum. It is especially useful in areas where there is known to be a high level of resistance to chloroquine, mefloquine, and sulfa drug combinations with pyrimethamine. Quinine is also used in post exposure treatment of individuals returning from an area where malaria is endemic. The treatment regimen of quinine is complex and is determined largely by the parasite's level of resistance and the reason for drug therapy (i. e. acute treatment or prophylaxis). The World Health Organization recommendation for quinine is 20 mg/kg first times and 10 mg/kg every eight hours for five days where parasites are sensitive to quinine, combined with doxycycline, tetracycline or clindamycin. Doses can be given by oral, intravenous or intramuscular routes. The suggested course of action is determined by the need for therapy and the available resources (i. e. sterilised needles for IV or IM injections). Use of quinine is characterised by a frequently experienced syndrome called cinchonism. Tinnitus (a hearing impairment), rashes, vertigo, nausea, vomiting and abdominal pain are the most common symptoms. Neurological effects are experienced in some cases due to the drug's neurotoxic properties. These actions are mediated through the interactions of quinine causing a decrease in the excitability of the motor neuron end plates. This often results in functional impairment of the eighth cranial nerve, resulting in confusion, delirium and coma. Quinine can cause hypoglycaemia through its action of stimulating insulin secretion; this occurs in therapeutic doses and therefore it is advised that glucose levels are monitored in all patients every 4–6 hours. This effect can be exaggerated in pregnancy and therefore additional care in administering and monitoring the dosage is essential. Repeated or over dosage can result in kidney failure and death through depression of the respiratory system. Quinimax and quinidine are the two most commonly used alkaloids related to quinine in the treatment or prevention of malaria. Quinimax is a combination of four alkaloids (quinine, quinidine, cinchonine and cinchonidine). This combination has been shown in several studies to be more effective than quinine, supposedly due to a synergistic action among the four cinchona derivatives. Quinidine is a direct derivative of quinine. It is a distereoisomer, thus having similar anti malarial properties to the parent compound. Quinidine is recommended only for the treatment of severe cases of malaria. Warburg's tincture was a febrifuge developed by Carl Warburg in 1834, which included quinine as a key ingredient. In the 19th century it was a well known anti malarial drug. Although originally sold as a secret medicine, Warburg's tincture was highly regarded by many eminent medical professionals who considered it as being superior to quinine (e. g. Surgeon General W. C. Maclean, Professor of Military Medicine at British Army Medical School, Netley). Warburg's tincture appeared in Martindale: The complete drug reference from 1883 until about 1920. The formula was published in The Lancet 1875.

Хлорохин

Хлорохин до недавнего времени был самым широко используемым противомалярийным препаратом. Он являлся оригинальным прототипом, от которого произошли большинство методов лечения. Кроме того, это самый дешевый, наиболее изученный и безопасный из всех доступных лекарств. Появление лекарственно-устойчивых штаммов паразитов быстро снижает его эффективность; однако он по-прежнему остается препаратом первой линии выбора в большинстве стран Африки к югу от Сахары. В настоящее время предлагается использовать его в комбинации с другими противомалярийными препаратами для продления его эффективного применения. Популярные препараты на основе хлорохинофосфата (также называемого нивахином) – Chloroquine FNA, Resochin и Dawaquin. Хлорохин – это 4-аминохинолоновое соединение со сложным и до сих пор не полностью выясненным механизмом действия. Считается, что он достигает высоких концентраций в вакуолях паразита, что, благодаря своей щелочной природе, повышает внутренний pH. Он контролирует превращение токсичного гема в гемозоин, ингибируя биокристаллизацию гемозоина, тем самым отравляя паразита из-за избыточного уровня токсичности. Другие потенциальные механизмы его действия включают вмешательство в биосинтез паразитарных нуклеиновых кислот и образование комплекса хлорохина с гемом или ДНК. Наиболее значительная активность наблюдается против всех форм шизонтов (за исключением очевидного – хлорохинорезистентных штаммов P. falciparum и P. vivax) и гаметоцитов P. vivax, P. malariae, P. ovale, а также незрелых гаметоцитов P. falciparum. Хлорохин также обладает выраженным жаропонижающим и противовоспалительным эффектом при лечении инфекций P. vivax и, следовательно, может оставаться полезным даже при более широком распространении устойчивости. Согласно отчету на сайте Science and Development Network в разделе «Африка к югу от Сахары», у детей, инфицированных малярией на острове Мадагаскар, наблюдается очень мало лекарственной устойчивости, однако существующая устойчивость проявляется к хлорохинину. Детям и взрослым следует назначать 25 мг хлорохина на 1 кг массы тела в течение трех дней. Фармакокинетически более эффективный режим, рекомендованный ВОЗ, предполагает введение начальной дозы 10 мг/кг, затем через 6–8 часов – 5 мг/кг, и далее 5 мг/кг в течение следующих двух дней. Для химиопрофилактики рекомендуется 5 мг/кг/неделю (однократно) или 10 мг/кг/неделю, разделенные на шесть суточных доз. Хлорохин рекомендуется в качестве профилактического средства только в регионах, где распространены только P. vivax и чувствительные штаммы P. falciparum. Хлорохин используется для лечения малярии на протяжении многих лет, и за это время не было зарегистрировано абортивных или тератогенных эффектов; поэтому его применение во время беременности считается очень безопасным. Однако зуд может возникать в непереносимой степени, а хлорохинин может провоцировать псориаз.

Chloroquine was, until recently, the most widely used anti malarial. It was the original prototype from which most methods of treatment are derived. It is also the least expensive, best tested and safest of all available drugs. The emergence of drug resistant parasitic strains is rapidly decreasing its effectiveness; however, it is still the first line drug of choice in most sub Saharan African countries. It is now suggested that it is used in combination with other antimalarial drugs to extend its effective usage. Popular drugs based on chloroquine phosphate (also called nivaquine) are Chloroquine FNA, Resochin and Dawaquin. Chloroquine is a 4 aminoquinolone compound with a complicated and still unclear mechanism of action. It is believed to reach high concentrations in the vacuoles of the parasite, which, due to its alkaline nature, raises the internal pH. It controls the conversion of toxic heme to hemozoin by inhibiting the biocrystallization of hemozoin, thus poisoning the parasite through excess levels of toxicity. Other potential mechanisms through which it may act include interfering with the biosynthesis of parasitic nucleic acids and the formation of a chloroquine haem or chloroquine DNA complex. The most significant level of activity found is against all forms of the schizonts (with the obvious exception of chloroquine resistant P. falciparum and P. vivax strains) and the gametocytes of P. vivax, P. malariae, P. ovale as well as the immature gametocytes of P. falciparum. Chloroquine also has a significant anti pyretic and anti inflammatory effect when used to treat P. vivax infections, and thus it may still remain useful even when resistance is more widespread. According to a report on the Science and Development Network website's sub Saharan Africa section, there is very little drug resistance among children infected with malaria on the island of Madagascar, but what drug resistance there is exists against chloroquinine. Children and adults should receive 25 mg of chloroquine per kg given over three days. A pharmacokinetically superior regime, recommended by the WHO, involves giving an initial dose of 10 mg/kg followed 6–8 hours later by 5 mg/kg, then 5 mg/kg on the following two days. For chemoprophylaxis: 5 mg/kg/week (single dose) or 10 mg/kg/week divided into six daily doses is advised. Chloroquine is only recommended as a prophylactic drug in regions only affected by P. vivax and sensitive P. falciparum strains. Chloroquine has been used in the treatment of malaria for many years and no abortifacient or teratogenic effects have been reported during this time; therefore, it is considered very safe to use during pregnancy. However, itching can occur at intolerable level and Chloroquinine can be a provocation factor of psoriasis.

Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин был получен в 1950-х годах путем присоединения гидроксильной группы к существующему хлорохину, что делало его более переносимым, чем хлорохин.

Амодиакин

Амодиакин – это 4-аминохинолоновый противомалярийный препарат, схожий по структуре и механизму действия с хлорохином. Амодиакин обычно применяют в регионах с устойчивостью к хлорохину, при этом некоторые пациенты предпочитают его из-за меньшей склонности вызывать зуд, чем хлорохин. В настоящее время амодиакин доступен в комбинированной форме с артесунатом (ASAQ) и входит в число комбинированных терапий на основе артемизинина, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения. Комбинация с сульфадоксином-пириметамином не рекомендуется. Препарат следует применять в дозах от 25 до 35 мг/кг в течение трех дней, используя метод, аналогичный применяемому при введении хлорохина. Нежелательные реакции, как правило, по степени тяжести и типу схожи с наблюдаемыми при лечении хлорохином. Кроме того, сообщалось о брадикардии, зуде, тошноте, рвоте и незначительной боли в животе. У небольшого числа пациентов также наблюдались некоторые нарушения со стороны крови и печени. Препарат действует путем ингибирования дигидрофолатредуктазы в паразите, тем самым предотвращая биосинтез пуринов и пиримидинов и останавливая процессы репликации ДНК, деления клеток и размножения. Он оказывает основное действие на шизонты во время эритроцитарной фазы и в настоящее время используется только в сочетании с сульфаниламидом. Фармакокинетический профиль препарата показывает, что применение половинной дозы два раза в день поддерживает уровни в плазме с большей стабильностью, обеспечивая тем самым более высокий уровень защиты. Комбинация прогуанила с хлорохином не обеспечивает эффективной защиты от устойчивых штаммов P. falciparum. Прогуанил имеет очень мало побочных эффектов, при этом незначительное выпадение волос и язвы во рту иногда сообщаются после профилактического применения.

Атоваквон

Атовакуон доступен в комбинации с прогуанилом под названием Маларон, хотя и стоит дороже, чем Лариам. Его часто используют для профилактики путешественниками и для лечения малярии, вызванной Plasmodium falciparum, в развитых странах. Жидкая суспензия для перорального применения атовакуона доступна под названием Мепрон.

Примакин

Примахин – это высокоактивный 8-аминохинолоновый препарат, эффективный против гаметоцитов P. falciparum, но также действующий на мерозоиты в кровотоке и на гипнозоиты – спящие печеночные формы P. vivax и P. ovale. Это единственный известный препарат, способный излечивать как рецидивирующие инфекции малярии, так и острые случаи. Механизм действия полностью не выяснен, но считается, что он блокирует окислительный метаболизм плазмодиев. Его также можно комбинировать с метиленовым синим. Для профилактики рецидивов при инфекциях P. vivax и P. ovale следует применять в дозе 0,15 мг/кг в течение 14 дней. В качестве гаметоцидного препарата при инфекциях P. falciparum достаточно однократной дозы 0,75 мг/кг, повторенной через семь дней. Данный метод лечения используется только в сочетании с другим эффективным препаратом, разрушающим шизонт крови. Значительных побочных эффектов немного, хотя известно, что примахин может вызывать анорексию, тошноту, рвоту, спазмы, слабость в груди, анемию, некоторое угнетение миелопоэза и боли в животе. В случае передозировки может развиться гранулоцитопения.

Артемизинин и его производные

Артемизинин – это китайская трава (цинхаосу), которая используется в лечении лихорадок более 1000 лет. Он происходит от растения Artemisia annua, и первое упоминание об успешном терапевтическом применении в лечении малярии датируется 340 годом нашей эры в книге Ге Хун «Чжоу Хоу Бэй Цзи Фан» (Руководство по рецептам для неотложных случаев). Ге Хун извлекал артемизинин методом простой мацерации, и этот метод до сих пор применяется. Активное соединение было впервые выделено в 1971 году и получило название артемизинин. Артемизинин обладает очень быстрым действием, и у большинства пациентов с острыми формами заболевания наблюдается значительное улучшение в течение 1–3 дней после начала лечения. Он демонстрирует наиболее быстрый клиренс среди всех используемых в настоящее время противомалярийных препаратов и действует преимущественно на стадию трофозоитов, предотвращая прогрессирование заболевания. Полусинтетические производные артемизинина (например, артесунат, артеметер) удобнее в использовании, чем исходное соединение, и быстро превращаются в организме в активный метаболит – дигидроартемизинин. В первый день лечения часто назначают 20 мг/кг, затем дозу снижают до 10 мг/кг в день в течение следующих шести дней. Побочные эффекты при применении артемизинина встречаются редко. Однако небольшое число пациентов сообщало о головных болях, тошноте, рвоте, аномальном кровотечении, темной моче, зуде и лихорадке, вызванной лекарственным препаратом. В ходе клинических испытаний отмечались некоторые изменения сердечной деятельности, в частности, неспецифические изменения сегмента ST и блокада атриовентрикулярной проводимости первой степени (эти изменения исчезали после выздоровления пациентов от малярийной лихорадки). Артеметер – это метиловый эфир дигидроартемизинина. Он схож с артемизинином по механизму действия, но обладает меньшей активностью в отношении гипнозоитов, зато более эффективно снижает носительство гаметоцитов. Для предотвращения развития устойчивости к препарату применяются те же ограничения, что и для артемизинина, поэтому он используется только в составе комбинированной терапии для лечения тяжелых острых случаев P. falciparum, устойчивого к лекарственным препаратам. Его следует вводить в течение 7 дней по 4 мг/кг в день в течение трех дней, затем по 1,6 мг/кг в течение трех дней. Побочные эффекты препарата немногочисленны, но включают потенциальную нейротоксичность при применении высоких доз. Артесунат – это полусукцинат активного метаболита дигидроартемизинина. В настоящее время это наиболее часто используемый препарат из группы артемизининов. Его действие опосредовано исключительно снижением передачи гаметоцитов. Он используется в составе комбинированной терапии и эффективен при лечении неосложненной инфекции P. falciparum. Рекомендованная ВОЗ дозировка составляет 5- или 7-дневной курс (в зависимости от прогнозируемой приверженности к лечению) по 4 мг/кг в течение трех дней (обычно в сочетании с мефлокином), затем по 2 мг/кг в течение оставшихся двух или четырех дней. В крупных исследованиях, проведенных на более чем 10 000 пациентов в Таиланде, не было выявлено каких-либо побочных эффектов. Дигидроартемизинин – это активный метаболит, в который превращается артемизинин. Это наиболее эффективное и наименее стабильное соединение артемизинина. Он обладает выраженным шизонтцидным действием и снижает передачу гаметоцитов. Он используется для терапевтического лечения резистентных и неосложненных случаев P. falciparum. Рекомендуется применять дозы 4 мг/кг в первый день терапии, затем 2 мг/кг в течение шести дней. Как и при применении артесуната, побочных эффектов от лечения пока не зарегистрировано. Артеэтер – это этиловый эфир дигидроартемизинина. Он используется в составе комбинированной терапии для лечения неосложненных резистентных случаев P. falciparum. Рекомендуемая доза составляет 150 мг/кг в день в течение трех дней, вводимых внутримышечно. За исключением небольшого числа случаев, когда после парентерального введения наблюдалась нейротоксичность, побочных эффектов не зарегистрировано.

Artemisinin is a Chinese herb (qinghaosu) that has been used in the treatment of fevers for over 1,000 years. It is derived from the plant Artemisia annua, with the first documentation as a successful therapeutic agent in the treatment of malaria is in 340 AD by Ge Hong in his book Zhou Hou Bei Ji Fang (A Handbook of Prescriptions for Emergencies). Ge Hong extracted the artemesinin using a simple macerate, and this method is still in use today. The active compound was first isolated in 1971 and named artemisinin. Artemisinin has a very rapid action and the vast majority of acute patients treated show significant improvement within 1–3 days of receiving treatment. It has demonstrated the fastest clearance of all anti malarials currently used and acts primarily on the trophozoite phase, thus preventing progression of the disease. Semi synthetic artemisinin derivatives (e. g. artesunate, artemether) are easier to use than the parent compound and are converted rapidly once in the body to the active compound dihydroartemesinin. On the first day of treatment 20 mg/kg is often given, and the dose then reduced to 10 mg/kg per day for the six following days. Few side effects are associated with artemesinin use. However, headaches, nausea, vomiting, abnormal bleeding, dark urine, itching and some drug fever have been reported by a small number of patients. Some cardiac changes were reported during a clinical trial, notably non specific ST changes and a first degree atrioventricular block (these disappeared when the patients recovered from the malarial fever). Artemether is a methyl ether derivative of dihydroartemesinin. It is similar to artemesinin in mode of action but demonstrates a reduced ability as a hypnozoiticidal compound, instead acting more significantly to decrease gametocyte carriage. Similar restrictions are in place, as with artemesinin, to prevent the development of resistance, therefore it is only used in combination therapy for severe acute cases of drug resistant P. falciparum. It should be administered in a 7 day course with 4 mg/kg given per day for three days, followed by 1.6 mg/kg for three days. Side effects of the drug are few but include potential neurotoxicity developing if high doses are given. Artesunate is a hemisuccinate derivative of the active metabolite dihydroartemisin. Currently it is the most frequently used of all the artemesinin type drugs. Its only effect is mediated through a reduction in the gametocyte transmission. It is used in combination therapy and is effective in cases of uncomplicated P. falciparum. The dosage recommended by the WHO is a five or seven day course (depending on the predicted adherence level) of 4 mg/kg for three days (usually given in combination with mefloquine) followed by 2 mg/kg for the remaining two or four days. In large studies carried out on over 10,000 patients in Thailand no adverse effects have been shown. Dihydroartemisinin is the active metabolite to which artemesinin is reduced. It is the most effective artemesinin compound and the least stable. It has a strong blood schizonticidal action and reduces gametocyte transmission. It is used for therapeutic treatment of cases of resistant and uncomplicated P. falciparum. 4 mg/kg doses are recommended on the first day of therapy followed by 2 mg/kg for six days. As with artesunate, no side effects to treatment have thus far been recorded. Arteether is an ethyl ether derivative of dihydroartemisinin. It is used in combination therapy for cases of uncomplicated resistant P. falciparum. The recommended dosage is 150 mg/kg per day for three days given by IM injections. With the exception of a small number of cases demonstrating neurotoxicity following parenteral administration no side effects have been recorded.

Галофантрин

Галофантрин – относительно новый препарат, разработанный Институтом исследований армии Уолтера Рида в 1960-х годах. Это феноантреновый метанол, химически связанный с хинином и действующий как кровяной шизонтицид, эффективный против всех паразитов рода Plasmodium. Его механизм действия схож с механизмом действия других противомалярийных препаратов. Цитотоксические комплексы образуются с ферритопорфирином XI, вызывая повреждение мембраны плазмодия. Несмотря на эффективность против лекарственно-устойчивых паразитов, галофантрин обычно не используется в лечении (профилактическом или терапевтическом) малярии из-за его высокой стоимости. Он обладает очень вариабельной биодоступностью и, как показано, может вызывать значительную кардиотоксичность. Тем не менее, это полезный препарат, который можно применять пациентам, у которых нет сердечных заболеваний и у которых наблюдаются тяжелые и устойчивые формы острой малярии. Популярный препарат на основе галофантрина – Halfan. Высокий уровень государственного контроля и необходимость рецепта, по которому он отпускается, способствуют его высокой стоимости, поэтому галофантрин используется нечасто. Рекомендуемая доза галофантрина составляет 8 мг/кг, которую следует вводить в три приема с интервалом в шесть часов в течение всего периода клинического эпизода. Препарат не рекомендуется для детей весом менее 10 кг, несмотря на наличие данных, подтверждающих его применение и хорошую переносимость. Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту, боли в животе, диарею и зуд. При применении высоких доз могут возникать тяжелые желудочковые аритмии, иногда приводящие к летальному исходу. Это связано с удлинением интервала QTc. Галофантрин не рекомендуется применять при беременности и кормлении грудью, маленьким детям или пациентам, ранее принимавшим мефлохин.

Люмефантрин

Люмефантрин является производным галофантрина и используется в составе некоторых комбинированных схем лечения малярии.

Доксициклин

Вероятно, доксициклин – один из наиболее часто назначаемых противомалярийных препаратов благодаря своей относительной эффективности и низкой стоимости. Это тетрациклиновое соединение, производное от окситетрациклина. Тетрациклины были одними из первых разработанных групп антибиотиков и до сих пор широко применяются при лечении многих инфекций. Доксициклин является бактериостатическим агентом, который подавляет синтез белка, связываясь с 30S рибосомной субъединицей и препятствуя образованию связи между 50S и 30S субъединицами. Доксициклин в основном используется для химиопрофилактики в регионах с устойчивостью к хлорохину. Его также можно применять в сочетании с хинином для лечения устойчивых к лекарствам случаев малярии, вызванной P. falciparum, однако он действует медленно при острой малярии и не должен использоваться в монотерапии. При лечении острых случаев в комбинации с хинином следует принимать 100 мг доксициклина в день в течение семи дней. Для профилактики следует ежедневно принимать 100 мг (взрослая доза) во время пребывания в зоне риска заражения малярией. Наиболее распространенными побочными эффектами являются стойкая гипоплазия эмали (которая актуальна только в период развития зубов в течение первого десятилетия жизни), временное замедление роста костей, расстройства желудочно-кишечного тракта и повышенная чувствительность к солнечному свету. Из-за влияния на рост костей и зубов, доксициклин не рекомендуется детям до 8 лет, беременным или кормящим женщинам, а также лицам с установленной печеночной дисфункцией. Тетрациклин используется только в составе комбинированной терапии острых случаев инфекции, вызванной P. falciparum, из-за его медленного начала действия. В отличие от доксициклина, он не применяется для химиопрофилактики. Рекомендуемая доза тетрациклина для взрослых составляет 250 мг (детям не применять) в течение пяти или семи дней, в зависимости от ожидаемой приверженности к лечению. Могут возникать язвы пищевода, расстройства желудочно-кишечного тракта, нарушения процесса оссификации и замедление роста костей. Большинство побочных эффектов, связанных с доксициклином, также наблюдаются при приеме тетрациклина.

Probably one of the more prevalent antimalarial drugs prescribed, due to its relative effectiveness and cheapness, doxycycline is a tetracycline compound derived from oxytetracycline. The tetracyclines were one of the earliest groups of antibiotics to be developed and are still used widely in many types of infection. It is a bacteriostatic agent that acts to inhibit the process of protein synthesis by binding to the 30S ribosomal subunit thus preventing the 50s and 30s units from bonding. Doxycycline is used primarily for chemoprophylaxis in areas where chloroquine resistance exists. It can also be used in combination with quinine to treat resistant cases of P. falciparum but has a very slow action in acute malaria, and should not be used as monotherapy. When treating acute cases and given in combination with quinine; 100 mg of doxycycline should be given per day for seven days. In prophylactic therapy, 100 mg (adult dose) of doxycycline should be given every day during exposure to malaria. The most commonly experienced side effects are permanent enamel hypoplasia (although this is only relevant during the period of tooth development during the first decade of life), transient depression of bone growth, gastrointestinal disturbances and some increased levels of photosensitivity. Due to its effect of bone and tooth growth it is not used in children under 8, pregnant or lactating women and those with a known hepatic dysfunction. Tetracycline is only used in combination for the treatment of acute cases of P. falciparum infections. This is due to its slow onset. Unlike doxycycline it is not used in chemoprophylaxis. For tetracycline, 250 mg is the recommended adult dosage (it should not be used in children) for five or seven days depending on the level of adherence and compliance expected. Oesophageal ulceration, gastrointestinal upset and interferences with the process of ossification and depression of bone growth are known to occur. The majority of side effects associated with doxycycline are also experienced.

Клиндамицин

Клиндамицин является производным линкомицина и обладает медленным действием в отношении шизонтицидов крови. Он применяется только в комбинации с хинином для лечения острых случаев инфекций P. falciparum, устойчивых к другим препаратам, но не для профилактики. Ввиду большей токсичности по сравнению с другими антибиотиками, клиндамицин используется только при противопоказаниях к тетрациклинам (например, у детей). Клиндамицин следует принимать одновременно с хинином в дозе 300 мг (для взрослых) четыре раза в день в течение пяти дней. Единственными зарегистрированными побочными эффектами у пациентов, принимающих клиндамицин, являются тошнота, рвота, боли в животе и спазмы. Однако их можно облегчить, употребляя большое количество воды и пищи во время приема препарата. У некоторых пациентов также развивался псевдомембранозный колит (вызванный Clostridium difficile), который в редких случаях может привести к летальному исходу.

Сопротивление

Резистентность к противомалярийным препаратам определяется как: "способность паразита выживать и/или размножаться, несмотря на введение и абсорбцию лекарственного средства в дозах, равных или превышающих обычно рекомендуемые, но переносимых пациентом. Лекарственное средство должно достигать паразита или инфицированного эритроцита в течение времени, необходимого для его нормального действия". Резистентность к противомалярийным препаратам – распространенное явление. В большинстве случаев речь идет о паразитах, сохраняющихся после проведенного лечения; таким образом, исключаются случаи, когда не удалась противомалярийная профилактика. Для определения случая как резистентного, пациент должен был получить известную и контролируемую противомалярийную терапию, при одновременном мониторинге концентраций препарата и его метаболитов в крови. Методы, используемые для подтверждения этого, включают исследования in vivo, in vitro, на животных моделях и, более современные, молекулярно-генетические методы. Лекарственно-устойчивые паразиты часто используются для объяснения неудач лечения малярии. Однако это два потенциально различных клинических сценария. Неспособность элиминировать паразитемию и выздороветь после острого клинического эпизода при адекватном лечении является истинной формой резистентности к противомалярийным препаратам. Резистентность к лекарственным средствам может приводить к неудаче лечения, но неудача лечения не обязательно вызвана резистентностью, хотя и может способствовать ее развитию. В этом процессе могут быть задействованы многочисленные факторы, включая несоблюдение режима лечения, низкое качество лекарств, взаимодействие с другими препаратами, плохую абсорбцию, ошибочную диагностику и неправильную дозировку. Большинство этих факторов также способствуют развитию лекарственной устойчивости. Формирование резистентности – сложный процесс, различающийся у разных видов Plasmodium. Обычно считается, что он инициируется спонтанной мутацией, дающей паразиту некоторое эволюционное преимущество и снижающей чувствительность к используемому противомалярийному препарату. Это может быть вызвано одноточечной или множественными мутациями. В большинстве случаев мутация оказывается летальной для паразита, или давление лекарства уничтожает восприимчивые паразиты, однако некоторые устойчивые паразиты выживают. Резистентность может прочно закрепиться в популяции паразитов и сохраняться в течение длительного времени. Первым признанным типом резистентности была устойчивость к хлорохину, выявленная в Таиланде в 1957 году. Биологический механизм этой резистентности впоследствии был связан с развитием механизма эффлюкса, который выводит хлорохин из паразита до достижения концентрации, необходимой для эффективного ингибирования процесса гемополимеризации (необходимого для предотвращения накопления токсичных продуктов распада гемоглобина). Эта теория подтверждается данными, показывающими, что резистентность можно обратить вспять путем добавления веществ, блокирующих эффлюкс. Считается, что резистентность к другим хинолоновым противомалярийным препаратам, таким как амодиахин, мефлохин, галофантрин и хинин, развивается по аналогичным механизмам. Plasmodium выработали устойчивость к комбинированным антифолатным препаратам, наиболее часто используемым из которых являются сульфадоксин и пириметамин. Предполагается, что за это отвечают две мутации генов, обеспечивающие синергическое блокирование двух ферментов, участвующих в синтезе фолиевой кислоты. Региональные вариации специфических мутаций приводят к различным уровням резистентности. Атоваквон рекомендуется использовать только в комбинации с другим противомалярийным препаратом, поскольку при монотерапии отбор устойчивых паразитов происходит очень быстро. Считается, что резистентность возникает из-за одноточечной мутации в гене, кодирующем цитохром b.

Anti malarial drug resistance has been defined as: "the ability of a parasite to survive and/or multiply despite the administration and absorption of a drug given in doses equal to or higher than those usually recommended but within tolerance of the subject. The drug in question must gain access to the parasite or the infected red blood cell for the duration of the time necessary for its normal action." Resistance to antimalarial drugs is common. In most instances this refers to parasites that remain following on from an observed treatment; thus, it excludes all cases where anti malarial prophylaxis has failed. In order for a case to be defined as resistant, the patient in question must have received a known and observed anti malarial therapy while the blood drug and metabolite concentrations are monitored concurrently; techniques used to demonstrate this include in vivo, in vitro, and animal model testing, and more recently developed molecular techniques. Drug resistant parasites are often used to explain malaria treatment failure. However, they are two potentially very different clinical scenarios. The failure to clear parasitemia and recover from an acute clinical episode when a suitable treatment has been given is anti malarial resistance in its true form. Drug resistance may lead to treatment failure, but treatment failure is not necessarily caused by drug resistance despite assisting with its development. A multitude of factors can be involved in the processes including problems with non compliance and adherence, poor drug quality, interactions with other pharmaceuticals, poor absorption, misdiagnosis and incorrect doses being given. The majority of these factors also contribute to the development of drug resistance. The generation of resistance can be complicated and varies between Plasmodium species. It is generally accepted to be initiated primarily through a spontaneous mutation that provides some evolutionary benefit, thus giving the anti malarial used a reduced level of sensitivity. This can be caused by a single point mutation or multiple mutations. In most instances a mutation will be fatal for the parasite or the drug pressure will remove parasites that remain susceptible, however some resistant parasites will survive. Resistance can become firmly established within a parasite population, existing for long periods of time. The first type of resistance to be acknowledged was to chloroquine in Thailand in 1957. The biological mechanism behind this resistance was subsequently discovered to be related to the development of an efflux mechanism that expels chloroquine from the parasite before the level required to effectively inhibit the process of haem polymerization (that is necessary to prevent buildup of the toxic byproducts formed by haemoglobin digestion). This theory has been supported by evidence showing that resistance can be effectively reversed on the addition of substances which halt the efflux. The resistance of other quinolone anti malarials such as amodiaquine, mefloquine, halofantrine and quinine are thought to have occurred by similar mechanisms. Plasmodium have developed resistance against antifolate combination drugs, the most commonly used being sulfadoxine and pyrimethamine. Two gene mutations are thought to be responsible, allowing synergistic blockages of two enzymes involved in folate synthesis. Regional variations of specific mutations give differing levels of resistance. Atovaquone is recommended to be used only in combination with another anti malarial compound as the selection of resistant parasites occurs very quickly when used in mono therapy. Resistance is thought to originate from a single point mutation in the gene coding for cytochrome b.

Профилактика

Профилактика лекарственной устойчивости при малярии имеет огромное значение для общественного здравоохранения. Можно предположить, что ни одна терапия, разрабатываемая в настоящее время или в обозримом будущем, не обеспечит полной защиты от малярии. Соответственно, существует вероятность развития устойчивости к любой создаваемой терапии. Это вызывает серьезную обеспокоенность, поскольку скорость разработки новых препаратов значительно отстает от скорости развития устойчивости. Кроме того, новейшие терапевтические средства, как правило, наиболее дороги и требуются в наибольших количествах в одних из беднейших регионов мира. Таким образом, очевидно, что степень контроля над малярией зависит от рационального использования существующих препаратов для ограничения, насколько это возможно, дальнейшего развития устойчивости. Важнейшими условиями этого процесса являются обеспечение оперативной первичной медико-санитарной помощи, где персонал хорошо обучен и обеспечен необходимыми ресурсами для эффективного лечения. Однако этого недостаточно в обширных районах, эндемичных по малярии, что представляет собой первоначальную проблему. Один из предложенных методов, направленный на преодоление недостатков в системе здравоохранения некоторых стран, – это приватизация отдельных ее сегментов, что позволит закупать препараты на открытом рынке у поставщиков, не связанных с государственным здравоохранением. Хотя эта идея набирает определенную поддержку, существует множество проблем, связанных с ограниченным доступом и неправильным использованием лекарств, что потенциально может еще больше ускорить развитие устойчивости. Существуют два основных подхода к предотвращению распространения устойчивости: предотвращение заражения малярией и предотвращение передачи устойчивых паразитов. Предотвращение развития малярийных инфекций оказывает существенное влияние на потенциальную скорость развития устойчивости, напрямую снижая заболеваемость и, следовательно, потребность в противомалярийной терапии. Предотвращение передачи устойчивых паразитов ограничивает риск эндемизации устойчивых инфекций и может контролироваться различными немедикаментозными методами, включая обработанные инсектицидами москитные сетки, остаточное внутреннее опрыскивание, меры по контролю окружающей среды (например, осушение болот) и средства индивидуальной защиты, такие как репелленты от комаров. Химиопрофилактика также играет важную роль в предотвращении передачи малярийной инфекции и устойчивости в определенных группах населения (например, путешественниках). Надеждой на будущее противомалярийной терапии является разработка эффективной вакцины против малярии. Это может принести огромную пользу общественному здоровью, предоставив экономически эффективный и легко реализуемый подход не только к предотвращению развития малярии, но и к прерыванию передачи гаметоцитов, тем самым снижая риск развития устойчивости. Противомалярийную терапию также можно диверсифицировать, комбинируя потенциально эффективную вакцину с существующей химиотерапией, что снизит вероятность развития устойчивости к вакцине.

The prevention of anti malarial drug resistance is of enormous public health importance. It can be assumed that no therapy currently under development or to be developed in the foreseeable future will be totally protective against malaria. In accordance with this, there is the possibility of resistance developing to any given therapy that is developed. This is a serious concern, as the rate at which new drugs are produced by no means matches the rate of the development of resistance. In addition, the most newly developed therapeutics tend to be the most expensive and are required in the largest quantities by some of the poorest areas of the world. Therefore, it is apparent that the degree to which malaria can be controlled depends on the careful use of the existing drugs to limit, insofar as it is possible, any further development of resistance. Provisions essential to this process include the delivery of fast primary care where staff are well trained and supported with the necessary supplies for efficient treatment. This in itself is inadequate in large areas where malaria is endemic thus presenting an initial problem. One method proposed that aims to avoid the fundamental lack in certain countries' health care infrastructure is the privatisation of some areas, thus enabling drugs to be purchased on the open market from sources that are not officially related to the health care industry. Although this is now gaining some support there are many problems related to limited access and improper drug use, which could potentially increase the rate of resistance development to an even greater extent. There are two general approaches to preventing the spread of resistance: preventing malaria infections, and preventing the transmission of resistant parasites. Preventing malaria infections developing has a substantial effect on the potential rate of development of resistance, by directly reducing the number of cases of malaria thus decreasing the need for anti malarial therapy. Preventing the transmission of resistant parasites limits the risk of resistant malarial infections becoming endemic and can be controlled by a variety of non medical methods including insecticide treated bed nets, indoor residual spraying, environmental controls (such as swamp draining) and personal protective methods such as using mosquito repellent. Chemoprophylaxis is also important in the transmission of malaria infection and resistance in defined populations (for example travelers). A hope for future of anti malarial therapy is the development of an effective malaria vaccine. This could have enormous public health benefits, providing a cost effective and easily applicable approach to preventing not only the onset of malaria but the transmission of gametocytes, thus reducing the risk of resistance developing. Anti malarial therapy also could be diversified by combining a potentially effective vaccine with current chemotherapy, thereby reducing the chance of vaccine resistance developing.

Комбинированная терапия

Проблема развития устойчивости к малярии должна быть сопоставлена с первостепенной задачей противомалярийной помощи – снижением заболеваемости и смертности. Таким образом, необходимо найти баланс, который позволит достичь обеих целей, не ставя под угрозу ни одну из них. На сегодняшний день наиболее успешными оказались методы комбинированной терапии. Ее можно определить как одновременное применение двух или более препаратов, действующих на кровяные шизонтициды, с независимыми механизмами действия и различными биохимическими мишенями в паразите. Существует множество данных, подтверждающих эффективность комбинированных терапий, некоторые из которых уже обсуждались, однако ряд проблем препятствует их широкому применению в регионах, где это наиболее целесообразно. К ним относятся: трудности в определении наиболее подходящих препаратов для различных эпидемиологических ситуаций, высокая стоимость комбинированной терапии (она более чем в 10 раз превышает стоимость традиционной монотерапии), сроки внедрения программ и проблемы, связанные с реализацией политики и обеспечением приверженности лечению. Комбинации препаратов, используемые в настоящее время, можно разделить на две категории: комбинации на основе неартемизинина и комбинации на основе артемизинина. Важно также различать комбинированную терапию с фиксированной дозой (когда два или более препаратов объединены в одну таблетку) и комбинации, достигаемые приемом двух отдельных противомалярийных препаратов.

Другие комбинации

Используются и другие противомалярийные комбинации, либо находятся в разработке. Например, хлорпрогуанил дапсон и артесунат показали эффективность в исследованиях конца 90-х – начала 2000-х годов, однако проблема гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) вероятно помешает их широкому использованию.

По типу малярии

Противомалярийные препараты и их комбинации также могут быть классифицированы в зависимости от типа малярии, для лечения которой они применяются.

Малярия Falciparum

Комбинированная терапия на основе артемизинина (ACT) является рекомендованным методом лечения несложного малярийного заболевания, вызванного P. falciparum.