Кіріспе
Қызыл қан жасушаларының өндірісін стимуляциялайтын ақуыз.
Эритропоэтин (/ɪ/,/r//ɪ//θ//r//oʊ/'/p//ɔɪ//.//ᵻ//t//ɪ//n//, // //r//ə// //, // //p//ɔɪ/'/ɛ//t//ɪ//n//, // /'/iː//t//ɪ//n/; EPO), сондай-ақ эритропоэтин, гематопоэтин немесе гемопоэтин деп те аталады, жасушалық гипоксияға жауап ретінде бүйректермен негізінен бөлінетін гликопротеин цитокині; ол сүйек миындағы қызыл қан жасушаларының өндірісін (эритропоэзді) стимуляциялайды. ЭПО-ның төмен деңгейлері (шамамен 10 мЕ/мл) қызыл қан жасушаларының қалыпты жаңаруын өтеу үшін жеткілікті мөлшерде тұрақты түрде бөлінеді. ЭПО деңгейінің жоғарылауына (10 000 мЕ/мл-ге дейін) себеп болатын жалпы себептерге кез келген анемия, созылмалы өкпе аурулары және ауыз қуысы ауруларынан туындаған гипоксемия жатады. Эритропоэтин бүйректегі интерстициалдық фибробластармен, перитубулярлық капиллярлармен және проксимальды иілімді түтікшемен тығыз байланыста өндіріледі. Ол бауырдағы перисинусоидты жасушаларда да өндіріледі. Бауырдың өндірісі ұрықтық және перинатальдық кезеңдерде басым, ал бүйрек өндірісі ересектерде басым. Ол тромбопоэтинмен гомологты. Экзогенді эритропоэтин, рекомбинантты адам эритропоэтині (rhEPO) клеткалық культурада рекомбинантты ДНК технологиясымен өндіріледі және олар эритропоэзді стимуляциялайтын агенттер (ESA) деп аталады: мысалдары – альфа-эпоэтин және бета-эпоэтин. ESA созылмалы бүйрек ауруындағы анемияны, миелодисплазиядағы анемияны және қатерлі ісіктерге байланысты химиотерапиядан туындаған анемияны емдеу үшін қолданылады. Емдеумен байланысты тәуекелдерге өлім, миокард инфарктісі, инсульт, веноздық тромбоэмболия және ісіктің қайталануы жатады. ЭПО емдеуі гемоглобин деңгейін 11 г/дл-ден 12 г/дл-ге дейін көтерсе, тәуекел артады: мұндай жағдайдан аулақ болу керек. rhEPO өнімділікті арттыру мақсатымен қолданылған. Оны қанда эндогенді ақуызбен салыстырғандағы шағын айырмашылықтарға байланысты анықтауға болады, мысалы, аудармадан кейінгі модификацияның ерекшеліктері.
Фармакология
ЭПО жоғары гликозильденген (жалпы молекулалық салмағының 40%), қандағы жартылай ыдырау мерзімі шамамен 5 сағатты құрайды. ЭПО-ның жартылай ыдырау мерзімі эндогенді және түрлі рекомбинантты нұсқалары арасында өзгеруі мүмкін. Рекомбинантты технология арқылы ЭПО-ның қосымша гликозилдеуі немесе басқа да өзгерістері, қандағы ЭПО тұрақтылығының артуына (соның салдарынан инъекцияларды сирек жасау қажеттігіне) әкелді.
Қызыл қан жасушаларының өндірісі
Эритропоэтин – қызыл қан клеткаларын өндіруге қажетті маңызды гормон. Ол болмаса, эритропоэз толыққанды жүрмейді. Гипоксия жағдайында бүйрек эритропоэтин өндіріп, бөліп шығарады, бұл қызыл қан клеткаларының өндірісін арттыру үшін CFU E, проэритробласт және базафильді эритробласттар топтарының дифференциациясын стимуляциялайды. Эритропоэтиннің негізгі әсері қызыл қан клеткаларының алғашқы жасушалары мен прекурсорларына (адамда сүйек кемігінде кездеседі) олардың тірі қалуын қамтамасыз ету арқылы, яғни осы жасушаларды апоптоз немесе жасуша өлімінен қорғау арқылы тиеді. Эритропоэтин – эритропоэтикалық фактор, ол эритроидтар шежіресінің дамуына қатысатын басқа да өсу факторларымен (мысалы, IL 3, IL 6, глюкокортикоидтар және SCF) бірлесіп әрекет етеді. Жарылыс түзуші эритроидтық жасушалар (BFU E) эритропоэтин рецепторының экспрессиясын бастайды және эритропоэтинге сезімтал. Келесі сатыдағы, колония түзуші эритроидтық жасушалар (CFU E) эритропоэтин рецепторының максималды тығыздығын көрсетеді және одан әрі дифференциациялану үшін эритропоэтинге толық тәуелді. Қызыл қан клеткаларының прекурсорлары – проэритробластар мен базафильді эритробластар да эритропоэтин рецепторын экспрессиялайды, сондықтан оларға оның әсері тиеді.
Гематопоэтикалық емес рөлдер
Эритропоэтиннің эритропоэзді күшейтуден өзге де әсерлері бар екені хабарланды, оның ішінде қан тамырларын тарылтуға байланысты гипертензия, ангиогенезді ынталандыру және EPO рецепторларын белсендіру арқылы жасушалардың тірі қалуын қамтамасыз ету, нәтижесінде ишемиялық тіндерге антиапоптоздық әсер етеді. Дегенмен, бұл пікір көптеген зерттеулерде ешқандай нәтиже бермегендіктен, даулы болып табылады. Бұл сондай-ақ, аталған жасушалардағы ЭПО рецепторларының төмен деңгейімен де үйлеспейді. Адамдарда жүрек, жүйке және бүйрек тіндерінің ишемиялық ауруларымен жүргізілген клиникалық сынақтар жануарларда байқалғандай пайда әкелген жоқ. Сонымен қатар, кейбір зерттеулер оның диабетикалық нейропатияға нейропротекторлық әсерін көрсеткенімен, бұл деректер терең перонеалдық, беткейлік перонеалдық, тібік және сюральдық жүйкелерде жүргізілген клиникалық сынақтарда расталмады.
Әрекет ету механизмі
Эритропоэтиннің әсері эритропоэтин рецепторына (EpoR) байланысу арқылы іске асырылатыны дәлелденді. ЭПО қызыл жасушалардың алғашқы клеткаларының бетіндегі эритропоэтин рецепторына байланысып, JAK2 сигналдық каскадын белсендіреді. Бұл STAT5, PIK3 және Ras MAPK жолдарының іске қосылуына әкеледі. Нәтижесінде эритроидты жасушалардың дифференциациялануы, тірі қалуы және көбеюі жүзеге асырылады. SOCS1, SOCS3 және CIS цитокин сигналының теріс реттеушілері ретінде экспрессияланады. Эритропоэтин рецепторларының жоғары деңгейдегі экспрессиясы эритроидты жасушаларда шоғырланған. Жүрек, бұлшық ет, бүйрек және шеткі/орталық жүйке тіндері сияқты басқа да тіндерде ЭПО рецепторлары табылғандығы туралы хабарлар бар, бірақ бұл нәтижелер анти-EpoR антиденелері сияқты реагенттердің бөлшектік еместігімен байланысты болуы мүмкін. Бақыланатын тәжірибелерде бұл тіндерде функционалды ЭПО рецепторы анықталмайды. Қан ағынында қызыл жасушалар эритропоэтин рецепторын экспрессияламайды, сондықтан ЭПО-ға жауап бере алмайды. Дегенмен, қандағы қызыл жасушалардың ұзақ өмір сүруінің плазмадағы эритропоэтин деңгейіне байланыстылығы туралы мәліметтер бар, бұл процесс неоцитолиз деп аталады. Сонымен қатар, мидың зақымдануы кезінде ЭПО рецепторларының экспрессиясының артуына нақты дәлелдер бар.
Синтез және реттеу
Қандағы эритропоэтин деңгейі анемия болмаған жағдайда өте төмен, шамамен 10 мЕ/мл құрайды. Алайда, гипоксиялық стресс кезінде ЭПО өндірісі 1000 есеге дейін артып, қанда 10 000 мЕ/мл-ге жетеді. Ересектерде ЭПО негізінен бүйрек қабығының перитубулярлық капиллярлық желісіндегі интерстициалдық жасушалар арқылы синтезделеді, ал қосымша мөлшері бауырда және мидағы перициттерде өндіріледі. Регуляцияның қанның оттегімен толықтығы және темірдің қолжетімділігін өлшейтін кері байланыс механизміне негізделгені есептеледі. ЭПО үшін конститутивті синтезделген транскрипциялық факторлар, гипоксияны индукциялайтын факторлар деп аталады, оттегі және темірдің қатысуымен гидроксилендіріліп, протеосомалық жолмен ыдырайды. Нормоксия кезінде GATA2 ЭПО промотор аймағын тежейді. Гипоксия кезінде GATA2 деңгейі төмендеп, ЭПО өндірісін күшейтуге мүмкіндік береді. Эритропоэтин өндірісін HIF 2α және PGC 1α да ынталандыра алады. Эритропоэтин сондай-ақ осы факторларды белсендіреді, нәтижесінде оң кері байланыс пайда болады. Химиялық терапия салдарынан қатерлі ісікпен ауыратын науқастарда, ішек қабыну ауруларында (Крон ауруы және жаралы колит) және қатерлі ісікке емдеу кезінде (химиотерапия және сәулелену) миелодисплазиясы барларда анемия дамуы мүмкін. Қаптама жапсырмаларында өлім, миокард инфарктісі, инсульт, веноздық тромбоэмболия және ісіктің қайталану қаупі туралы ескертулер бар, әсіресе гемоглобин деңгейін 11 г/дл-ден 12 г/дл-ге дейін көтеру үшін қолданғанда.
Тарих
1905 жылы Пол Карно гормонның қызыл қан жасушаларының түзілуін реттейтінін болжады. Қанды төгуге ұшыраған қояндармен тәжірибе жүргізгеннен кейін Карно және оның аспиранты Клотильда Камилла Дефландр қояндардағы қызыл қан жасушаларының көбеюін гемотроптық фактор – гемопоэтинге байланысты деп тапты. Ева Бонсдорф пен Ева Джалависто гемопоэтикалық затты «эритропоэтин» деп атады. К. Р. Рейссман мен Аллан Дж. Ерслев қанда айналымдағы белгілі бір заттың қызыл қан жасушаларының түзілуін күшейтетінін және гематокритті арттыра алатынын көрсетті. Бұл зат тазартылып, эритропоэтин екені расталды. 1977 жылы Голдвассер мен Кунг ЭПО-ны тазартып алды. Тазартылған ЭПО аминокислоталар тізбесін жартылай анықтауға және генді оқшаулауға мүмкіндік берді. 1985 жылы Лин және оның әріптестері геномдық фаг кітапханасынан адам эритропоэтинінің генін оқшаулап, оны ЭПО өндіру үшін пайдаланды. 1989 жылы АҚШ-тың Азық-дәрі басқармасы (FDA) белгілі бір анемия түрлерінде қолдану үшін Эпоген гормонын бекітті. Грег Л. Семенза мен Питер Дж. Ратклифф ЭПО генін және оның оттегіге тәуелді реттелуін зерттеді. Уильям Келин кішімен бірге олар гипоксияға жауап ретінде ЭПО генін және басқа да гендерді реттейтін гипоксиялық индукцияланатын факторды (HIF) ашқандары үшін 2019 жылғы физиология және медицина саласындағы Нобель сыйлығымен марапатталды.
Биологиялық ұқсас заттар
2007 жылдың желтоқсан айында Еуропалық Одақта Retacrit және Silapo (екі препарат та эпоэтин-зета) қолдануға бекітілді.
Допингтік өнім ретінде пайдалану
ЕО өнімділікті арттыратын дәрі ретінде 1990-шы жылдардың басынан бері тыйым салынған, бірақ алғашқы сынақ 2000 жылғы жазғы Олимпиадаға дейін қолжетімді болған жоқ. Бұл тест қолжетімді болғанға дейін кейбір спортшылар ЭПО қолданғанын мойындағаннан кейін жазаланды, мысалы, Festina ісінде, Festina велокомандасының допингтік өнімдері бар автомобиль табылған кезде. Велоспорттағы алғашқы допинг тесті 2001 жылы La Flèche Wallonne жарысында қолданылды. Бұл жарыста оң нәтиже берген алғашқы жүргізуші Бо Хамбургер болды, бірақ кейіннен ол өзінің B үлгісі нақты нәтиже бермегендіктен ақталды. АҚШ пошта қызметінің кәсіби велосипедшілер командасы Лэнс Армстронг пен Йохан Брюнельдің басшылығымен 1990 жылдардың аяғы мен 2000 жылдардың басында ұзақ жылдар бойы күрделі допингтік бағдарламаны жүргізді. Эритропоэтин велосипедшілердің жиі қолданатын заты болды. 2007 жылғы зерттеуде ЭПО-ның әсері плацебодан ерекшеленбегені көрсетілді. "[Төмендегі] жүктемеде [орташа қуат] топтар арасында айырмашылық болған жоқ" делінген. Дегенмен, "[жоғары] жүктемеде [қуат шығымы] rHuEPO тобында плацебо тобына қарағанда жоғары болды". Осылайша, төмендегі жүктемелерде айырмашылық болмаса да, жоғары жүктемелерде ЭПО тобы плацебо тобынан жақсы нәтиже көрсетті. 2019 жылдың наурыз айында американдық аралас жекпе-жекші және бұрынғы UFC бандерольдік салмақтағы чемпионы Т. Диллашоу USADA жүргізген допинг тестінде ЭПО-ға оң нәтиже берді, нәтижесінде UFC бандерольдік салмақтағы титулынан айырылып, 2 жылға жарыстан шеттетілді. 2023 жылдың қыркүйегінде екі мәрте үлкен турнир жеңімпазы Симона Халеп Халықаралық теннис тұтастығы агенттігімен екі бұзушылық үшін 4 жылға жарыстан шеттетілді, бірі 2022 жылдың тамызында алынған қан үлгісіндегі ЭПО деңгейіне қатысты; Халеп өзінің кінәсіздігін сақтап, шешімге шағымдану ниетін білдірді. ЭПО кем дегенде 2019 жылдан бері ат жарыстарында өнімділікті арттыратын зат ретінде қолданылып келеді.