Кіріспе

Терратология – организмдердің өмір бойындағы физиологиялық даму аномалияларын зерттейтін ғылым. Бұл медициналық генетиканың тератогендерден туындайтын дисморфологиядағы туа біткен аномалияларды жіктеуге бағытталған саласы. Тератогендер – ұрыққа немесе жатырдағы балаға токсикалық әсер етіп, мұрагерлікке берілмейтін туа біткен кемшіліктерге себеп болатын заттар. Кемшіліктерге өсудің тоқтауы, психикалық дамудың қалыптан ауытқуы, сондай-ақ құрылымдық ақауларсыз басқа да туа біткен ауруларға алып келуі мүмкін ақаулар, бұзылулар, деформациялар және дисплазиялар жатады. Даму токсикологиясы деген ұғым қоршаған ортаның зиянды әсерінен туындаған дамудың барлық қалыптан тыс көріністерін қамтиды. Тератогендердің эмбрионға тигізетін әсері эмбрионның қанша уақытқа дейін оларға ұшырағаны, даму сатысы, эмбрионның генетикалық ерекшеліктері және тератогеннің таралу жылдамдығы сияқты бірнеше факторға байланысты.

Этимология

Термин 1842 жылы француз тілінен алынған tératologie сөзінен, ал ол 1830 жылы грек тілінен алынған τέρας teras (сөз түбірі τέρατ terat) – "құдайлардың жіберген белгісі, жақсылықтың белгісі, керемет, монстр" және ologie (ология) – қандай да бір тақырыпты баяндау, шарты, ғылым, теория немесе зерттеуді белгілеу үшін қолданылады. Ежелгі әдебиеттерде барлық түрдегі аномалиялар латынша Lusus naturae (әдеби мағынасы "табиғаттың әдесіздігі") терминімен аталатын. 17 ғасырдың басында терратология кереметтер мен таңғаларлық нәрселер туралы әңгімелерге қатысты, егер нәрсе тым ерекше болса, қалыпты емес деп есептелген. 19 ғасырда бұл термин көбінесе ботаника саласында биологиялық деформациялармен байланысты мағынаға ие болды. Қазіргі уақытта оның ең маңызды мағынасы – тератогенезді, туа біткен кемістіктерді немесе айқын кемістіктері бар адамдарды медициналық зерттеу. Тарихи тұрғыдан алғанда, адамдар физикалық кемістіктердің айқын жағдайларын сипаттау/белгілеу үшін көптеген жағымсыз терминдерді қолданған. 1960 жылдары Вашингтон университетінің медицина мектебінің профессоры Дэвид В. Смит (1973 жылы жүкті әйелдің алкоголь синдромын ашқан зерттеушілердің бірі) тератология терминін танымал етті. Тумыстағы кемістіктердің пайда болу себептерін түсіну артып келе жатқандықтан, 2015 жылдан бастап тератология саласы даму биологиясы, эмбриология және генетика сияқты басқа ғылым салаларымен байланысты. 1940 жылдарға дейін тератологтар туған кездегі кемістіктерді негізінен тұқым қуалайтын деп есептеген. 1941 жылы қоршаған ортаның факторларының салдарынан туындаған ауыр кемістіктердің алғашқы растаулы жағдайлары тіркелді.

Вильсонның принциптері

1959 жылы және 1973 жылы жарияланған "Қоршаған орта және туа біткен кемістіктер" атты монографиясында эмбриолог Джеймс Уилсон тератогенездің алты қағидасын ұсынды. Бұл қағидалар тератогендік факторларды зерттеу және олардың дамушы организмдерге тигізетін әсерін түсінуге бағытталған. Бұл принциптер 1800 жылдардың соңында зоолог Камилль Даресттің қалыптасқан тұжырымдарынан туындап, одан әрі дамытылды:

Тератогенезге сезімталдық концептінің генотипіне және оның қолайсыз қоршаған орта факторларымен өзара әрекеттесуіне байланысты. Жағымсыз факторға ұшыраған кездегі даму кезеңіне қарай тератогенезге сезімталдық өзгереді. Агенттерге және олардың әсер ететін органдар жүйелеріне сезімталдықтың белгілі бір кезеңдері болады. Тератогендік факторлар дамушы жасушалар мен тіндерге әсер ететін белгілі бір механизмдер арқылы қалыптан тыс даму оқиғаларының тізбегін іске қосады. Жағымсыз факторлардың дамушы тіндерге жетуі олардың сипатына байланысты. Терратогеннің дамушы концептпен байланысу қабілетіне бірнеше фактор әсер етеді, мысалы, фактордың өзінің сипаты, ананың факторға ұшырау жолы мен деңгейі, плацента арқылы өту және жүйелік сіңу жылдамдығы, аналық және эмбриондық/фетальдық генотиптердің құрамы. Дамудың төрт түрлі бұзылысы бар (өлім, қалыптасу бұзылысы, өсудің тежелуі және функционалдық кемістік). Бұзылған дамудың көріністері дозаның артуымен, байқалатын ең төменгі зиянды емес деңгейден (NOAEL) бастап 100% өлімге әкелетін дозаға (LD100) дейін жиілігі мен ауырлығы жағынан артады.

Зерттеу

Қоршаған орта факторларының тератогендік әлеуетін зерттеу үшін жануарлар модельдері қолданылады (мысалы, егеуқұйрық, тышқан, қоян, ит және маймыл). Алғашқы тератологтар жүкті жануарларды қоршаған орта факторларына ұшыратып, ұрықтардағы ірі және қаңқа аномалияларын бақылаған. Бұл әлі де тератологиялық бағалау процедураларының бір бөлігі болып табылады, бірақ тератология ғылымы молекулалық деңгейге көшіп, осы факторлардың әрекет ету механизмін анықтауға ұмтылуда. Мысалы, сүтқоректі жануарлар модельдерін пайдалану арқылы, нейрокристопатия сияқты, түйіршік популяцияларының дамуында тератогендердің молекулалық рөлін бағалауға болады. Бұл мақсатта генетикалық түрлендірілген тышқандар жиі қолданылады. Сонымен қатар, жүктілік тізілімдері – әйелдердің жүктілік кезеңінде алатын әсерлерін қадағалап, босану нәтижелерін тіркеуге арналған ірі, перспективалық зерттеулер. Бұл зерттеулер жүктілік кезінде дәрі-дәрмектердің немесе басқа да факторлардың болуымен байланысты ықтимал тәуекелдер туралы ақпарат береді. Перинатальды алкогольдің әсері (ПАӘ) бас-бет ақауларын тудыруы мүмкін, бұл фенотип Тұқымдық алкоголь синдромында көрінеді. Қазіргі деректерге сәйкес, бас-бет ақаулары мыналар арқылы пайда болады: нейрокрест жасушаларының апоптозы, нейрокрест жасушаларының қозғалысына кедергі келтіру, сондай-ақ соник едік (shh) сигналдауын бұзу. Терратогеннің әсерін қалай тудыратынын түсіну – туа біткен аномалиялардың алдын алу үшін ғана емес, сонымен қатар жүкті әйелдерге қолдануға қауіпсіз жаңа терапиялық препараттарды әзірлеу үшін де маңызды.

Адамның жүктілігі

Адамдарда туа біткен кемістіктер 2010 жылы әлем бойынша шамамен 510 000 өлімге себеп болды. Жаңа туған нәрестелердің шамамен 3%-ында "маңызды физикалық аномалия" болады, яғни сыртқы түріне немесе қызметіне әсер ететін физикалық аномалия. Туа біткен кемістіктер нәрестелер өлімінің 20%-ын құрайды. Ең көп кездесетін туа біткен аурулар – жүрек ақаулары, Даун синдромы және нейрондық түтік кемістіктері. Трисомия 21 – Даун синдромының ең көп таралған түрі. Даун синдромымен туған нәрестелердің 95%-ы осы кемістікпен туылады, ол хромосомалардың 3 жеке данасынан тұрады. Транслокациялық Даун синдромы сирек кездеседі, себебі Даун синдромы бар нәрестелердің тек 3%-ында ғана осы тип анықталады. VSD, қарыншалар аралық пердесінің ақауы, нәрестелердегі ең көп кездесетін жүрек ақауларының бірі. Егер нәрестеде үлкен VSD болса, ол жүрек жеткіліксіздігіне алып келуі мүмкін. Кішкентай VSD-сы бар нәрестелердің 96%-ы тірі қалады, ал орташа VSD-сы бар нәрестелердің тірі қалу көрсеткіші шамамен 86% құрайды. Соңғысы – NTD, нейрондық түтік кемістігі, бұл ми мен жұлынның ерте даму кезеңінде пайда болатын кемістік. Егер жұлын ашық жатса және теріге тиетін болса, инфекцияның алдын алу үшін операция жасау қажет болуы мүмкін.

Ацитретин

Ацитретиннің тератогендік әсері өте жоғары және ауыр туа біткен кемшіліктерге себеп болу мүмкіндігімен ерекшеленеді. Оны жүкті әйелдерге немесе ацитретин қолданғаннан кейін 3 жыл ішінде бала көтеруді жоспарлап отырған әйелдерге қолдануға болмайды. Ацитретин қабылдап жүрген, бала тудыру жасындағы, жыныстық қатынасқа түсетін әйелдер кем дегенде екі түрлі әдіспен бірдей контрацепция қолдануы тиіс. Оны қолданған ерлер мен әйелдер ацитретин қолданғаннан кейін үш жыл бойы қан доноры болмауы керек, себебі донорлық қан жүкті әйелге құйылса, туа біткен кемшіліктерге әкелуі мүмкін. Бұған қоса, ол құлайды, бас ауруы, қышу, құрғақ, қызыл немесе қабыршақтанған тері, құрғақ немесе қызыл көздер, құрғақ немесе жарылған еріндер, еріндердің ісінуі, ауыздың құрғауы, шөлдеу, муковисцидтік акне немесе шаштың түсуіне себеп болуы мүмкін.

Этретинаты

Этретинат (саудалық атауы Tegison) – Хоффманн-Ла Рош компаниясы әзірлеген, 1986 жылы FDA ауыр псориазды емдеуге бекітілген дәрілік препарат. Бұл екінші буын ретиноид. Кейіннен, туа біткен кемістіктердің жоғары қаупіне байланысты 1996 жылы Канада нарығынан, ал 1998 жылы АҚШ нарығынан алынып тасталды. Қазіргі таңда Жапонияда Tigason деген атпен сатылуда.

Егу

Адамдарда вакцинация қолжетімді болып, полиомиелит, қызылша және басқа да жұқпалы аурулардың алдын алу үшін маңызды. Туа пайда болған кемістіктер мен вакцинация арасында ешқандай байланыс анықталған жоқ. Мысалы, Финляндиядағы халық арасында жүргізілген зерттеуде жүкті әйелдерге ауызша полиомиелит вакцинасы салынғанда, вакцина алмаған әйелдермен салыстырғанда нәрестелердің денсаулығында ешқандай айырмашылық байқалған жоқ. Дегенмен, теориялық қауіптерге байланысты, инфекция қаупі болмаса жүктілік кезінде полиомиелитке қарсы вакцина салу ұсынылмайды. Бірақ, жүктілік кезінде тұмауға қарсы вакцина салу – бұл ереженің маңызды ерекшелігі болып табылады. 1918 және 1957 жылғы тұмау пандемияларында жүкті әйелдердің тұмаудан қаза болу көрсеткіші 45% құрады. 2005 жылы жүктілік кезінде вакцинациялауды зерттеген Муньос және авторлар вакцинаның жаңа туған нәрестелерге және аналарға ешқандай зиян келтірмегенін көрсетті, бұл инфекцияға шалыққанға қарағанда вакцинация жасаудың пайдалы екенін дәлелдейді.

Репродуктивті гормондар және гормондық алмастыру терапиясы

Жүктілік кезінде ұрыққа әсер етудің түрлі жолдары бар, әсіресе әртүрлі заттарға ұшыраудан. Мұндай әсерге бірнеше дәрі түріндегі заттар себеп болуы мүмкін, соның ішінде әйелдердің репродуктивті гормондары немесе эстроген мен прогестерон сияқты гормон алмастыру терапиясы қолданылатын дәрілер. Бұл гормондар репродуктивті денсаулық үшін өте маңызды болғамен, олардың синтетикалық аналогтары да қауіп тудырады. Бұл көптеген туа біткен аномалиялар мен деформацияларға алып келуі мүмкін, олар ұрыққа және тіпті ананың репродуктивті жүйесіне ұзақ мерзімді әсер етеді. 2015 жылдан 2018 жылға дейін жүргізілген зерттеу нәтижесінде жүктілік кезінде гормон алмастыру терапиясының салдарынан ана мен нәрестедегі асқынулар қаупінің артуы анықталды, әсіресе эстроген, тестостерон және қалқанша безі гормондарына қатысты. Эстроген мен тестостерон сияқты гормондарды алмастыру ұрықтың өсуін тежеуге, мерзімінен бұрын тууына, төмен салмақпен дүниеге келуіне, ақыл-ой жетілмеуіне әкелуі мүмкін, сонымен қатар ананың жұмыртқалық қорының азаюына және жұмыртқалық фолликулдарының белсенділігінің күшеюіне себеп болуы мүмкін.

Талидомид

Талидомид 1950-ші жылдардың басынан 1960-шы жылдардың басына дейін Еуропада жүкті әйелдердің таңғы лоқсығын басандату үшін құсыққа қарсы дәрі ретінде тағайындалған. Талидомидтің әсер ету механизмі толыққанды белгісіз, бірақ оның инсулиндік өсу факторына (IGF 1) және фибробласттық өсу факторы 2 (FGF 2) жолдарымен өзара әрекеттесу арқылы ангиогенезді тежеумен байланысты деп саналады.

Алкоголь

АҚШ-та алкоголь FDA дәрілік зат таңбалауының жүктілік X санатына жатады (жүктілік кезінде қолдануға қарсы). Алкогольдің феталды алкогольдік спектрлік бұзылыстарға (ФАСБ) себеп болатыны белгілі. Перинатальды алкогольдің әсері (ПАӘ) дамушы ұрыққа кең ауқымды әсер ете алады. Ең айқын салдарының ішінде феталды алкогольдік синдромның (ФАС) дамуы, ми көлемінің азаюы, өлі туу, спонтанды түсік, жүйке жүйесінің бұзылуы және тағы да басқалары бар. ПАӘ АҚШ-та туа біткен кемістіктер мен нейробиологиялық бұзылыстардың жетекші себебі болып табылады, бұл АҚШ-та 1000 тірі туған нәрестеге 9,1-ден 50-ге дейін, ал алкогольді көп тұтынатын популяцияларда 1000-ға 68,0-ден 89,2-ге дейін әсер етеді.

Темекі

Жүктілік немесе бала емізу кезінде темекі өнімдерін қолдану, туылмаған баланың және жаңа туған нәрестенің денсаулығы мен дамуына айтарлықтай зиян келтіруі мүмкін.

Жүктілік кезінде қорғасынның әсері

Қазіргі заманғы ғылым пайда болғанға дейін ауыр металдардың зиянды әсер ететіні белгілі болған. Грек дәрігері Педаний Диоскорид қорғасынның әсерін "ақылды жоғалтуға" алып келетін нәрсе деп сипаттаған. Ересектерде қорғасынға ұшырау жүрек, бүйрек, репродуктивтік және когнитивтік мәселелерге әкелуі мүмкін, бұл көбінесе қайтымсыз болады. Алайда, жүктілік кезінде қорғасынға ұшырау ұрықтың болашақ денсаулығына зиян келтіруі мүмкін. Жүктілік кезінде қорғасынға ұшыраудың ұрықтың дамуына терратогендік әсер ететіні жақсы белгілі. Атап айтқанда, ұрықтың қорғасынға ұшырауы когнитивтік бұзылуларға, мерзімінен бұрын тууға, жоспарланбаған түсіктерге, АДГҚ (ADHD) және тағы да көптеген проблемаларға себеп болуы мүмкін. Жүктіліктің бірінші триместрінде қорғасынға ұшырау туғаннан кейін когнитивтік даму мәселелерінің ең жоғары дәрежеде болжамдылығына әкеледі. Қорғасынмен уланудың және оның қоғамға тигізетін әсерінің жақындағы танымал мысалы – 2014 жылы Мичиган штатының Флинт қаласындағы су дағдарысы. Зерттеушілер Флинттегі қыз ұрықтарының даму деңгейі айналасындағы аймақтармен салыстырғанда, ұл ұрықтарына қарағанда жоғары екенін анықтады. Қыз балалардың көп тууы мәселенің бар екенін көрсетеді, себебі ұл ұрықтары қыз ұрықтарына қарағанда жүктілік кезіндегі қауіптерге көбірек сезімтал.

Қалдық деректері

Қазба жазбаларында туа пайда болған кемістіктердің дәлелдерін палеопатологтар – ежелгі аурулар мен жарақаттар мамандары зерттейді. Туа пайда болған кемістіктердің белгілерін сақтайтын қазбалар ғылыми маңызға ие, себебі олар ғалымдарға тіршілік даму процестерінің эволюциялық тарихын болжауға көмектеседі. Мысалы, Тираннозавр рекс үлгісінде біріккен омыртқа табылған, бұл омыртқалар кем дегенде динозаврлар мен сүтқоректілердің соңғы ортақ атасынан бері бірдей негізгі қағида бойынша дамуда дегенді көрсетеді. Басқа да көзге түсетін қазба кемістіктеріне, құс сияқты динозавр – троодонның жақ сүйегі бұрылып кеткен шабақ үлгісі жатады. Тағы бір ерекше деформацияланған қазба – хористодера гифалозаврдың екі басы бар үлгісі, ол көпбастылықтың ең ерте белгілі мысалы.

Талидомид пен балапанның аяқ-қолдарының дамуы

Талидомид – эмбриогенез кезінде мүшелер мен аяқ-қолдардың дамуына айқын зиян келтіретін тератоген. Тауықтардың жұмыртқаларында жүргізілген зерттеулерде талидомидке ұшыраудың аяқ-қолдардың қалыпты өсуіне кедерес келтіретіні анықталды. Бұл, негізінен, күшейген тотығу стресінің Wnt сигналдық жолына бөгет қоюы, апоптоз процесінің күшеюі және дами бастаған аяқ-қол бүршіктеріндегі нашар жетілген қан тамырларының зақымдануы салдарынан туындайды.

Ретино қышқылы мен тышқанның аяқ-қолдарының дамуы

Ретино қышқылы (РА) эмбриональды дамуда маңызды. Ол егеуқұйрықтар және басқа омыртқалы жануарлардың мүшелері сияқты дамитын ұрықтың мүшелерін қалыптастыру функциясын күшейтеді. Мысалы, тритонның аяқ-қолын жаңарту процесінде РА мөлшерінің артуы аяқты дистальді бластомаға жақындатады және жаңарту процесінде РА мөлшеріне байланысты аяқтың проксимализациясының деңгейі жоғарылайды.

Өсімдіктер

Ботаникада тератология аномальді нұсқалардың теориялық маңызын зерттейді. Мысалы, аномальді гүлдердің табылуы – мысалы, гүлшошақтарының орнына жапырақтары бар гүлдер немесе топырақшалары бар гүлдер – "жапырақтар теориясы" үшін маңызды дәлелдер берді, бұл теория бойынша гүлдің барлық бөліктері жоғары маманданған жапырақтар болып табылады. Өсімдіктерде мұндай нұсқалар "lusus naturae" ("табиғаттың өзгешелігі", қысқартылып "lus" деп белгіленеді); кейде "тер.", "монстр.", немесе "monstr." деп аталады.