Введение

Изучение аномалий развития

Терратология – это изучение аномалий физиологического развития организмов на протяжении всей их жизни. Это поддисциплина медицинской генетики, которая фокусируется на классификации врожденных аномалий в дисморфологии, вызванных тератогенами. Тератогены – это вещества, способные вызывать не наследственные врожденные пороки развития посредством токсического воздействия на эмбрион или плод. Пороки развития включают в себя мальформации, нарушения развития, деформации и дисплазии, которые могут приводить к замедлению роста, задержке психического развития или другим врожденным заболеваниям, не сопровождающимся структурными пороками. Родственный термин – "развитие токсичности" – охватывает все проявления аномального развития, вызванные воздействием факторов окружающей среды. Степень воздействия тератогенов на эмбрион зависит от нескольких факторов, таких как продолжительность воздействия, стадия развития эмбриона в момент воздействия, генетический состав эмбриона и скорость проникновения тератогена.

Этимология

Термин был заимствован в 1842 году из французского *tératologie*, где он был сформирован в 1830 году из греческого τέρας *teras* (корень слова τέρατ *terat*), означающего «знак, посланный богами, предзнаменование, чудо, монстр», и *ologie* (ология), используемого для обозначения рассуждения, трактата, науки, теории или изучения какой-либо темы. В старинной литературе аномалии всякого рода упоминались под латинским термином *Lusus naturae* (дословно «причуда природы»). Уже в XVII веке тератология относилась к рассуждениям о чудесах и необычных явлениях, настолько экстраординарных, что казались аномальными. В XIX веке она приобрела значение, более тесно связанное с биологическими деформациями, преимущественно в области ботаники. В настоящее время её основное значение связано с медицинским изучением тератогенеза, врожденных пороков развития или людей с выраженными пороками развития. Исторически для описания/обозначения случаев значительных физических деформаций использовалось множество уничижительных терминов. В 1960-х годах Дэвид В. Смит из Медицинской школы Вашингтонского университета (один из исследователей, получивших известность в 1973 году за открытие фетального алкогольного синдрома) популяризировал термин «тератология». С углублением понимания причин врожденных дефектов, область тератологии, по состоянию на 2015 год, пересекается с другими научными дисциплинами, включая биологию развития, эмбриологию и генетику. До 1940-х годов тератологи считали врожденные дефекты преимущественно наследственными. В 1941 году были впервые хорошо задокументированы случаи, когда причиной тяжелых врожденных дефектов стали факторы окружающей среды.

Принципы Вильсона

В 1959 году и в своей монографии «Окружающая среда и врожденные дефекты», опубликованной в 1973 году, эмбриолог Джеймс Уилсон сформулировал шесть принципов тератогенеза, чтобы направлять изучение и понимание тератогенных факторов и их влияния на развивающиеся организмы. Эти принципы были основаны на и расширили положения, выдвинутые зоологом Камилем Дарестом в конце 1800-х годов:

Восприимчивость к тератогенезу зависит от генотипа концепта и характера его взаимодействия с неблагоприятными факторами окружающей среды. Восприимчивость к тератогенезу изменяется в зависимости от стадии развития в момент воздействия неблагоприятного фактора. Существуют критические периоды восприимчивости к воздействующим агентам и органным системам, подверженным их влиянию. Терратогенные агенты действуют специфическим образом на развивающиеся клетки и ткани, запуская последовательность аномальных событий развития. Доступ неблагоприятных факторов к развивающимся тканям зависит от природы этого фактора. На способность тератогена контактировать с развивающимся концептом влияют несколько факторов, таких как природа самого агента, путь и степень воздействия на мать, скорость трансплацентарного переноса и системного всасывания, а также генотипы матери и эмбриона/плода. Существует четыре проявления отклонений в развитии (смерть, пороки развития, задержка роста и функциональные нарушения). Частота и степень проявления отклонений в развитии возрастают с увеличением дозы от уровня отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта (NOAEL) до дозы, вызывающей 100% летальность (LD100).

Исследования

В исследованиях, предназначенных для оценки тератогенного потенциала факторов окружающей среды, используются системы животных моделей (например, крысы, мыши, кролики, собаки и обезьяны). Первые исследователи в области тератологии подвергали беременных животных воздействию факторов окружающей среды и наблюдали за плодами на предмет грубых висцеральных и скелетных аномалий. Хотя это до сих пор является частью процедур тератологической оценки, область тератологии движется к более молекулярному уровню, стремясь выяснить механизм(ы) действия этих агентов. Одним из примеров этого является использование моделей животных млекопитающих для оценки молекулярной роли тератогенов в развитии эмбриональных популяций, таких как нервный гребень, что может привести к развитию нейрокристопатий. Генетически модифицированные мыши обычно используются для этих целей. Кроме того, регистры беременных – это масштабные проспективные исследования, которые отслеживают воздействие, которому подвергаются женщины во время беременности, и регистрируют исход родов. Эти исследования предоставляют информацию о возможных рисках медикаментов или других воздействий во время беременности у человека. Пренатальное воздействие алкоголя (ПВА) может вызывать краниофациальные пороки развития, фенотип которых проявляется при фетальном алкогольном синдроме. Современные данные свидетельствуют о том, что краниофациальные пороки развития возникают посредством: апоптоза клеток нервного гребня, нарушения миграции клеток нервного гребня, а также нарушения передачи сигналов соника hedgehog (shh). Понимание того, как тератоген оказывает свое воздействие, важно не только для профилактики врожденных аномалий, но и может способствовать разработке новых терапевтических препаратов, безопасных для применения у беременных женщин.

Беременность человека

В 2010 году в мире от врожденных пороков развития умерло около 510 000 человек. Примерно у 3% новорожденных выявляют "выраженный физический порок", то есть физический порок, имеющий косметическое или функциональное значение. Врожденные пороки развития являются причиной 20% детской смертности. Наиболее распространенными врожденными заболеваниями являются пороки сердца, синдром Дауна и дефекты нервной трубки. Трисомия 21 – наиболее частый тип синдрома Дауна. Около 95% детей, рожденных с синдромом Дауна, имеют именно эту форму, которая характеризуется наличием трех отдельных копий хромосом. Транслокационный синдром Дауна встречается реже: только у 3% детей с синдромом Дауна диагностируется этот тип. Дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) – наиболее распространенный порок сердца у младенцев. Большой ДМЖП может привести к сердечной недостаточности. У младенцев с небольшим ДМЖП уровень выживаемости составляет 96%, а с умеренным – около 86%. Наконец, дефект нервной трубки (ДНТ) – это порок, формирующийся в головном и спинном мозге на ранних стадиях развития. Если спинной мозг обнажен и соприкасается с кожей, может потребоваться хирургическое вмешательство для предотвращения инфекции.

Ацитретин

Ацитретин обладает высокой тератогенностью и характеризуется возможностью развития тяжелых врожденных пороков развития. Его не следует применять беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность в течение 3 лет после прекращения приема ацитретина. Сексуально активные женщины репродуктивного возраста, принимающие ацитретин, должны использовать одновременно как минимум два метода контрацепции. Мужчинам и женщинам, принимающим препарат, не рекомендуется сдавать кровь в течение трех лет после окончания лечения, поскольку существует риск ее переливания беременной женщине и, как следствие, возникновения врожденных пороков развития у плода. Помимо этого, препарат может вызывать тошноту, головную боль, зуд, сухость, покраснение или шелушение кожи, сухость или покраснение глаз, сухость или потрескавшиеся губы, отек губ, сухость во рту, жажду, кистозную акне или выпадение волос.

Этретинат

Этретинат (торговое название Тегизон) — это лекарственный препарат, разработанный компанией Hoffmann–La Roche, одобренный FDA в 1986 году для лечения тяжелого псориаза. Он является ретиноидом второго поколения. Впоследствии препарат был изъят с рынка Канады в 1996 году и с рынка США в 1998 году из-за высокого риска развития врожденных пороков. В Японии он по-прежнему доступен под названием Тигазон.

Вакцинация

У людей вакцинация стала широко доступной и важна для профилактики различных инфекционных заболеваний, таких как полиомиелит и краснуха, и многих других. Не было выявлено связи между врожденными пороками развития и вакцинацией — например, в общенациональном исследовании, проведенном в Финляндии, где беременные женщины получали пероральную вакцину против полиомиелита, не было обнаружено различий в исходах для младенцев по сравнению с матерями из контрольных групп, не получивших вакцину. Однако, из-за теоретического риска, вакцинация против полиомиелита во время беременности все еще не рекомендуется, если нет риска заражения. Важным исключением является вакцинация против гриппа во время беременности. Во время пандемий гриппа 1918 и 1957 годов смертность от гриппа среди беременных женщин составляла 45%. В исследовании 2005 года, посвященном вакцинации во время беременности, Муньос и соавторы показали, что не было выявлено неблагоприятных последствий ни у новорожденных, ни у матерей, что указывает на то, что соотношение рисков между инфекцией и вакцинацией благоприятствует профилактической вакцинации.

Репродуктивные гормоны и заместительная гормональная терапия

Существует ряд факторов, способных повлиять на развитие плода во время беременности, особенно из-за воздействия различных веществ. Определенные лекарственные препараты могут оказывать такое воздействие, в частности, женские репродуктивные гормоны или препараты заместительной гормональной терапии, такие как эстроген и прогестерон, которые, будучи необходимыми для репродуктивного здоровья, вызывают опасения в отношении своих синтетических аналогов. Это может привести к множеству врожденных аномалий и деформаций, многие из которых могут в долгосрочной перспективе повлиять как на плод, так и на репродуктивную систему матери. Согласно исследованию, проведенному в период с 2015 по 2018 год, было выявлено, что циклы заместительной гормональной терапии, проводимые во время беременности, повышают риск развития осложнений у матери и новорожденного, особенно в отношении эстрогена, тестостерона и гормонов щитовидной железы. Заместительная терапия эстрогеном и тестостероном может привести к замедлению роста плода, преждевременным родам с низкой массой тела, развитию умственной отсталости, а также к истощению овариального резерва матери и увеличению фолликулярного пула яичников.

Талидомид

Талидомид ранее назначался в Европе с 1950-х по начало 1960-х годов в качестве противорвотного средства для облегчения утренней тошноты у беременных женщин. Хотя точный механизм действия талидомида неизвестен, предполагается, что он связан с ингибированием ангиогенеза посредством взаимодействия с инсулиноподобным фактором роста (IGF-1) и фактором роста фибробластов 2 (FGF-2).

Алкоголь

В США алкоголь относится к категории X препаратов FDA (противопоказан при беременности). Известно, что алкоголь вызывает фетальный алкогольный спектр расстройств. Пренатальное воздействие алкоголя (ПАВ) может оказывать широкий спектр негативного влияния на развивающийся плод. К наиболее выраженным возможным последствиям относятся развитие фетального алкогольного синдрома, уменьшение объема мозга, мертворождения, выкидыши, нарушения нервной системы и многое другое. ПАВ остается основной причиной врожденных дефектов и нейроразвитийных нарушений в Соединенных Штатах, поражая от 9,1 до 50 на 1000 живорожденных в США и от 68,0 до 89,2 на 1000 в популяциях с высоким уровнем употребления алкоголя.

Табак

Потребление табачных изделий во время беременности или грудного вскармливания может оказать значительное негативное воздействие на здоровье и развитие нерожденного ребенка и новорожденного младенца.

Воздействие свинца во время беременности

Задолго до появления современной науки было известно, что тяжелые металлы могут оказывать негативное воздействие на подвергающихся им людей. Греческий врач Педаний Диоскорид описывал воздействие свинца как нечто, "подрывающее рассудок". Воздействие свинца на взрослых может приводить к кардиологическим, почечным, репродуктивным и когнитивным нарушениям, которые часто бывают необратимыми, однако воздействие свинца во время беременности может нанести серьезный вред долгосрочному здоровью плода. Хорошо известно, что воздействие свинца во время беременности оказывает тератогенное воздействие на развитие плода. В частности, воздействие свинца на плод может вызывать когнитивные нарушения, преждевременные роды, выкидыши, синдром дефицита внимания и гиперактивности и многое другое. Воздействие свинца в первом триместре беременности наиболее предсказуемо связано с проблемами когнитивного развития после рождения. Недавним известным примером отравления свинцом и его последствий для населения стал кризис с водоснабжением в Флинте, штат Мичиган, в 2014 году. Исследователи обнаружили, что в Флинте, по сравнению с соседними районами, женские плоды развивались быстрее, чем мужские. Более высокая рождаемость девочек указывала на проблему, поскольку мужские плоды более чувствительны к неблагоприятным факторам во время беременности, чем женские.

Окаменелости

Доказательства врожденных деформаций, обнаруженные в ископаемой летописи, изучаются палеопатологами – специалистами по древним болезням и травмам. Ископаемые, несущие признаки врожденных деформаций, имеют научное значение, поскольку они позволяют ученым делать выводы об эволюционной истории процессов развития живых организмов. Например, обнаружение экземпляра тираннозавра рекса с блочным позвонком указывает на то, что позвонки развиваются по одному и тому же основному принципу, по крайней мере, со времен последнего общего предка динозавров и млекопитающих. К другим примечательным ископаемым деформациям относится вылупившийся экземпляр троодона, динозавра, похожего на птицу, у которого был искривлен кончик челюсти. Еще один известный деформированный ископаемый – образец хифалозавра (Hyphalosaurus) из отряда Choristodera, у которого было две головы – самый древний известный случай полицефалии.

Талидомид и развитие конечностей цыплят

Талидомид – это тератоген, известный своим выраженным негативным воздействием на развитие органов и конечностей в период эмбриогенеза. На эмбрионах цыплят было установлено, что воздействие талидомида может вызывать деформации роста конечностей, что связано с усилением окислительного стресса, нарушающего Wnt-сигнальный путь, увеличением апоптоза и повреждением незрелых кровеносных сосудов в развивающихся зачатках конечностей.

Ретиновая кислота и развитие конечностей мышей

Ретиновая кислота (РА) играет важную роль в эмбриональном развитии. Она индуцирует формирование рисунка конечностей у развивающегося эмбриона у таких видов, как мыши и другие позвоночные. Например, в процессе регенерации конечности тритона повышенное количество РА перемещает конечность в проксимальном направлении к дистальной бластоме, а степень проксимализации конечности увеличивается по мере увеличения количества РА в процессе регенерации.

Растения

В ботанике тератология изучает теоретические последствия обнаружения аномальных экземпляров. Например, открытие аномальных цветков – например, цветков с листьями вместо лепестков или цветков с тычиночными пестиками – предоставило важные доказательства в поддержку "листовой теории", согласно которой все части цветка являются высокоспециализированными листьями. В растениях такие экземпляры обозначаются как 'lusus naturae' («причуды природы», сокращенно 'lus.'); и иногда как 'тер.', 'монстр.', или 'монстр.'.