Введение
Антикоагулянтные препараты
Распространенным побочным эффектом, естественным следствием снижения свертываемости крови, является кровотечение. Действие варфарина можно нейтрализовать с помощью фитоменадиона (витамина К1), свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса. Поскольку механизм действия включает ферменты, такие как VKORC1, пациентам, принимающим варфарин и имеющим полиморфизмы этих ферментов, может потребоваться коррекция дозы, если генетический вариант, который они несут, более восприимчив к ингибированию варфарином, что требует снижения дозы. Варфарин впервые начал широко использоваться в коммерческих целях в 1948 году в качестве средства для борьбы с крысами. Лечение Эйзенхауэра положило начало трансформации в медицине, в результате которой ишемическая болезнь сердца, артериальные бляшки и ишемический инсульт стали лечиться и предотвращаться с помощью антикоагулянтов, таких как варфарин. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Варфарин доступен как генерический препарат и под различными торговыми названиями.
Медицинское применение
Варфарин используется для снижения склонности к тромбозу или в качестве вторичной профилактики (предотвращения дальнейших эпизодов) у пациентов, у которых уже образовался тромб. Лечение варфарином может помочь предотвратить образование новых тромбов и снизить риск эмболии (миграции тромба в место, где он блокирует кровоснабжение жизненно важного органа). Варфарин наиболее эффективен для антикоагуляции (ингибирования образования тромбов) в областях с медленным кровотоком (например, в венах и в застоенной крови за искусственными и естественными клапанами), а также в застоенной крови в дисфункциональных предсердиях сердца. Таким образом, распространенными клиническими показаниями для применения варфарина являются фибрилляция предсердий, наличие искусственных клапанов сердца, глубокий венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии (где эмболизированные сгустки изначально образуются в венах). Варфарин также используется при антифосфолипидном синдроме. Иногда его применяют после сердечных приступов (инфаркта миокарда), но он гораздо менее эффективен в предотвращении новых тромбозов в коронарных артериях. Профилактика образования тромбов в артериях обычно проводится с помощью антитромбоцитарных препаратов, которые действуют по иному механизму, чем варфарин (который обычно не оказывает влияния на функцию тромбоцитов). Его можно использовать для лечения пациентов после ишемического инсульта, вызванного фибрилляцией предсердий, хотя прямые оральные антикоагулянты (DOAC) могут быть более эффективными.
Дозировка
Дозировка варфарина сложна, поскольку он известен своим взаимодействием со многими часто используемыми лекарственными препаратами и некоторыми продуктами питания. Эти взаимодействия могут усиливать или ослаблять антикоагулянтный эффект варфарина. Для оптимизации терапевтического эффекта и минимизации риска опасных побочных эффектов, таких как кровотечения, необходим тщательный мониторинг степени антикоагуляции с помощью анализа крови на международное нормализованное отношение (МНО). В начале лечения МНО проверяется ежедневно; интервалы между анализами могут быть увеличены, если пациент стабильно поддерживает терапевтический уровень МНО при неизменной дозе варфарина.
Поддерживающая доза
Рекомендации многих национальных организаций, включая Американский колледж врачей-пульмонологов, были сведены воедино для помощи в регулировании дозы. Поддерживающая доза варфарина может значительно колебаться в зависимости от количества витамина К1 в рационе. Поддержание стабильного потребления витамина К1 может предотвратить эти колебания. Листовые зеленые овощи обычно содержат большее количество витамина К1. Зеленые части растений семейства зонтичных, такие как петрушка, кинза и укроп, являются особенно богатыми источниками витамина К; крестоцветные овощи, такие как капуста и брокколи, а также темные сорта салата и другие листовые зеленые овощи, также относительно богаты витамином К1. Зеленые овощи, такие как горох и зеленая фасоль, содержат витамина К1 меньше, чем листовые овощи. Некоторые растительные масла содержат высокое количество витамина К1. Продукты с низким содержанием витамина К1 включают корни, луковицы, клубни и большинство фруктов и фруктовых соков. Зерновые, крупы и другие продукты переработки также содержат мало витамина К1. Ряд исследований показали, что поддерживающую дозу можно предсказать на основе различных клинических данных.
Самостоятельное тестирование
Антикоагулянтная терапия варфарином также может контролироваться пациентами в домашних условиях. Международные рекомендации по самоконтролю были опубликованы в 2005 году. В этих рекомендациях указывалось:
Альтернативные антикоагулянты
В некоторых странах вместо варфарина используются другие кумарины, такие как аценокумарол и фенопрокумон. Они имеют более короткий (аценокумарол) или более длительный (фенопрокумон) период полувыведения и не полностью взаимозаменяемы с варфарином. Ряд антикоагулянтов, обеспечивающих эффективность, сопоставимую с варфарином, но не требующих мониторинга, таких как дабигатран, апиксабан, эдоксабан и ривароксабан, одобрены во многих странах для традиционных показаний варфарина. Для этих препаратов существуют антагонисты, применяемые для дабигатрана (идаруцизумаб), апиксабана и ривароксабана (андексанет альфа). Андексанет альфа рассматривается для применения с эдоксабаном, однако его использование считается вне инструкции из-за недостатка доказательств. Ведется разработка антагониста для дабигатрана, апиксабана, эдоксабана и ривароксабана (цирапарарантаг).
Противопоказания
Все антикоагулянты, как правило, противопоказаны в ситуациях, когда снижение свертываемости крови, которое они вызывают, может привести к серьезным и потенциально опасным для жизни кровотечениям. Это включает людей с активными кровотечениями (такими как язвы желудочно-кишечного тракта) или заболеваниями, связанными с повышенным риском кровотечения (например, низкое количество тромбоцитов, тяжелое заболевание печени, неконтролируемая гипертензия). У пациентов, которым предстоит хирургическое вмешательство, лечение антикоагулянтами обычно приостанавливается. Аналогично, спинальная и поясничная пункции (например, спинальные инъекции, эпидуральная анестезия и т.п.) сопряжены с повышенным риском, поэтому лечение приостанавливается перед проведением этих процедур. Варфарин не следует назначать людям с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией до улучшения или нормализации количества тромбоцитов.
Беременность
Варфарин противопоказан при беременности, поскольку он проникает через плацентарный барьер и может вызвать кровотечение у плода; применение варфарина во время беременности часто связано со спонтанным абортом, мертворождением, неонатальной смертностью и преждевременными родами. Кумарины (такие как варфарин) также являются тератогенами, то есть вызывают пороки развития; частота пороков развития у младенцев, подвергшихся воздействию варфарина внутриутробно, составляет около 5%, хотя в некоторых исследованиях сообщалось о более высоких показателях (до 30%). В зависимости от времени воздействия во время беременности могут возникать две различные комбинации врожденных аномалий. Имеющиеся данные не указывают на то, что варфарин проникает в грудное молоко. Аналогичным образом, необходимо контролировать уровень МНО (INR), чтобы избежать неблагоприятных эффектов. Этот риск значительно возрастает при превышении МНО 4,5. Существует несколько шкал оценки риска для прогнозирования кровотечений у пациентов, принимающих варфарин и аналогичные антикоагулянты. Обычно используемая шкала (HAS BLED) включает известные факторы риска кровотечений, связанных с варфарином: неконтролируемая артериальная гипертензия (H), нарушение функции почек (A), перенесенный инсульт (S), ранее диагностированное кровотечение (B), нестабильный МНО (INR) во время антикоагулянтной терапии (L), пожилой возраст (старше 65 лет) (E) и лекарственные препараты, связанные с риском кровотечения (например, аспирин) или злоупотребление алкоголем (D). Хотя их использование рекомендуется в клинических рекомендациях, они лишь умеренно эффективны в прогнозировании риска кровотечения и недостаточно эффективны в прогнозировании геморрагического инсульта. Риск кровотечения может быть повышен у пациентов, находящихся на гемодиализе. Другая шкала, используемая для оценки риска кровотечения при приеме антикоагулянтов, в частности варфарина или кумадина, – это шкала ATRIA, которая использует взвешенную суммарную оценку клинических данных для определения стратификации риска кровотечения. Риск кровотечения еще больше увеличивается при сочетании варфарина с антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрел, аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты.
Варфаринная некроза
Редким, но серьезным осложнением лечения варфарином является варфарин-индуцированный некроз, который чаще всего развивается вскоре после начала терапии у пациентов с дефицитом протеина С – природного антикоагулянта, для активности которого, как и для прокоагулянтных факторов, синтез которых варфарин подавляет, необходимо витамин К-зависимое карбоксилирование. Поскольку варфарин первоначально снижает уровень протеина С быстрее, чем уровень факторов свертывания крови, он может парадоксальным образом повышать ее склонность к свертыванию в начале лечения (по этой причине многим пациентам, начинающим прием варфарина, одновременно назначают гепарин). Это может привести к массивному тромбозу, сопровождающемуся некрозом кожи и гангреной конечностей. Естественным аналогом этого состояния является пурпура фульминанс, которая встречается у детей, являющихся носителями гомозиготных мутаций гена протеина С.
Остеопороз
После первоначальных сообщений о том, что варфарин может снижать минеральную плотность костной ткани, ряд исследований продемонстрировали связь между применением варфарина и переломами, связанными с остеопорозом. В исследовании 1999 года, охватившем 572 женщины, принимавшие варфарин по поводу глубокого венозного тромбоза, был повышен риск переломов позвонков и ребер; другие типы переломов не встречались чаще. Исследование 2002 года, в котором рассматривалась случайная выборка из 1523 пациентов с остеопоротическими переломами, не выявило повышенного воздействия антикоагулянтов по сравнению с контрольной группой, и стратификация по продолжительности антикоагулянтной терапии также не показала тенденции к увеличению риска переломов. Ретроспективное исследование 2006 года, проведенное среди 14 564 получателей Medicare, показало, что применение варфарина в течение более одного года связано с 60% увеличением риска переломов, связанных с остеопорозом, у мужчин, однако у женщин такая связь не была выявлена. Механизм этого воздействия, предположительно, обусловлен сочетанием снижения потребления витамина К (витамина, необходимого для здоровья костей) и ингибирования варфарином витамин К-зависимого карбоксилирования определенных костных белков, что делает их нефункциональными.
Синдром фиолетового пальца ноги
Еще одним редким осложнением, которое может возникнуть в начале лечения варфарином (обычно в течение 3–8 недель после начала приема), является синдром "фиолетовых пальцев ног". Считается, что это состояние возникает из-за отрыва небольших отложений холестерина и вызываемых ими эмболиями в кровеносных сосудах кожи стоп, что приводит к синевато-фиолетовому окрашиванию и может сопровождаться болью. Как правило, поражается большой палец ноги, но могут затронуться и другие части стопы, включая подошву. Возникновение синдрома "фиолетовых пальцев ног" может потребовать отмены варфарина.
Кальцификация
Несколько исследований также указывают на связь между применением варфарина и кальцификацией клапанов и сосудов. Специфического лечения не существует, однако некоторые методы разрабатываются и изучаются.
Фармакокинетика
Варфарин состоит из рацемической смеси двух активных энантиомеров – R- и S-форм, каждый из которых выводится разными путями. S-варфарин в два-пять раз более активен, чем R-изомер, в отношении антикоагулянтного эффекта. Варфарин действует медленнее, чем обычный антикоагулянт гепарин, однако обладает рядом преимуществ. Гепарин необходимо вводить инъекционно, тогда как варфарин доступен для перорального применения. Варфарин имеет длительный период полувыведения и требует приема лишь один раз в день. Гепарин также может вызывать протромботическое состояние – гепарин-индуцированную тромбоцитопению (антитело-опосредованное снижение уровня тромбоцитов), что повышает риск тромбоза. Для достижения терапевтического эффекта варфарина требуется несколько дней, поскольку препарат не влияет на уже циркулирующие факторы свертывания крови (период полувыведения тромбина составляет несколько дней). Длительный период полувыведения варфарина означает, что он сохраняет эффективность в течение нескольких дней после его отмены. Более того, при начальном применении без дополнительной антикоагулянтной терапии это может увеличить риск тромбоза (см. ниже).
Механизм действия
Варфарин является одним из нескольких препаратов, которые часто называют "разжижителями крови"; это не совсем корректно, поскольку эти препараты снижают свертываемость крови, увеличивая время свертывания, не влияя при этом на вязкость ("густоту") крови как таковую. Варфарин ингибирует витамин К-зависимый синтез биологически активных форм факторов свертывания II, VII, IX и X, а также регуляторных факторов белка C, белка S и белка Z. Другие белки, не участвующие в свертывании крови, такие как остеокальцин или белок Gla матрицы, также могут быть затронуты. Прекурсоры этих факторов требуют гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты для обеспечения связывания факторов свертывания с фосфолипидными поверхностями внутри кровеносных сосудов, на сосудистом эндотелии. Фермент, осуществляющий карбоксилирование глутаминовой кислоты, – гамма-глутамилкарбоксилаза. Реакция карбоксилирования протекает только в том случае, если фермент карбоксилаза способен одновременно превращать восстановленную форму витамина К (витамин К гидрохинон) в витамин К эпоксид. Витамин К эпоксид, в свою очередь, рециркулируется обратно в витамин К и витамин К гидрохинон другим ферментом – витамин К эпоксидредуктазой (VKOR). Варфарин ингибирует VKOR (в частности, субъединицу VKORC1), тем самым уменьшая доступность витамина К и витамина К гидрохинона в тканях, что снижает карбоксилирующую активность глутамилкарбоксилазы. В этом случае факторы свертывания больше не карбоксилируются в определенных остатках глутаминовой кислоты и не способны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов, а следовательно, биологически неактивны. По мере деградации (в течение нескольких дней) запасов организма ранее произведенных активных факторов и их замещения неактивными факторами становится заметен антикоагулянтный эффект. Факторы свертывания производятся, но их функциональность снижена из-за недостаточной карбоксиляции; они коллективно называются PIVKA (белки, индуцированные дефицитом витамина К), а отдельные факторы свертывания – PIVKA номер (например, PIVKA II). При начале приема варфарина он может временно способствовать образованию тромбов, поскольку уровень белков C и S также зависит от активности витамина К. Варфарин вызывает снижение уровня белка C в течение первых 36 часов. Кроме того, снижение уровня белка S приводит к снижению активности белка C (для которого он является кофактором), что снижает деградацию факторов Va и VIIIa. Хотя начальные дозы варфарина более 5 мг также приводят к резкому снижению фактора VII, что приводит к первоначальному увеличению МНО, полноценный антитромботический эффект не наступает до значительного снижения фактора II, которое происходит через несколько дней. Система гемостаза временно смещается в сторону образования тромба, что приводит к протромботическому состоянию. Таким образом, при быстром введении варфарина в дозе более 5 мг в день целесообразно сочетать его с гепарином, антикоагулянтом, который действует на антитромбин и помогает снизить риск тромбоза, в течение четырех-пяти дней терапии варфарином, чтобы получить антикоагулянтный эффект гепарина до достижения полного эффекта варфарина.
Фармакогеномика
Активность варфарина частично определяется генетическими факторами. Полиморфизмы двух генов (VKORC1 и CYP2C9) играют особенно важную роль в реакции на варфарин. Полиморфизмы VKORC1 объясняют 30% вариации дозы между пациентами: определенные мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином. Полиморфизмы VKORC1 объясняют, почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к варфарину (более высокая доля гаплотипов группы B), в то время как азиатские американцы, как правило, более чувствительны (более высокая доля гаплотипов группы A). Полиморфизмы CYP2C9 объясняют 10% вариации дозы между пациентами. В отличие от VKORC1, эти полиморфизмы CYP2C9 не влияют на время достижения эффективного INR, но сокращают время до INR > 4. Мета-анализ 2014 года показал, что дозирование на основе генотипа не дает преимуществ с точки зрения времени, проведенного в терапевтическом диапазоне, чрезмерной антикоагуляции (определяемой как INR больше 4) или снижения частоты крупных кровотечений или тромбоэмболических событий.
История
В начале 1920-х годов в северных штатах США и Канаде произошла вспышка ранее не известной болезни крупного рогатого скота. У скота наблюдались кровоизлияния после незначительных процедур, а в некоторых случаях – спонтанно. В 1921 году канадский ветеринарный патолог Фрэнк Шофилд установил, что скот потребляет заплесневелый силос из сладкого клевера, который оказывал выраженное антикоагулянтное действие. Шофилд отделил здоровые стебли клевера и поврежденные стебли клевера, взятые из одной и той же стопки сена, и скормил каждый вид разным кроликам. Кролик, съевший здоровые стебли, оставался здоровым, а кролик, съевший поврежденные стебли, умер от болезни, сопровождавшейся кровоизлияниями. Повторный эксперимент с другой партией клеверного сена дал тот же результат. Личность антикоагулянтного вещества в испорченном сладком клёвере оставалась загадкой до 1940 года. В 1933 году Карл Пол Линк и его лаборатория химиков из Университета Висконсина приступили к выделению и характеристике геморрагического агента из испорченного сена. Дикумарол являлся продуктом растительной молекулы кумарина (не следует путать с Кумадином, более поздним торговым названием варфарина). Кумарин, как известно, содержится во многих растениях и придает особенно сладкий запах свежескошенной траве или сену, а также таким растениям, как душистый клевер; на самом деле, высокое содержание кумарина в растении объясняет первоначальное распространенное название "сладкий клевер", которое дано растению за его сладкий запах, а не за горький вкус. Однако сами кумарины не влияют на свертываемость крови или оказывают действие, подобное варфарину, но сначала должны быть метаболизированы различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а затем, в присутствии естественного формальдегида, – в дикумарол, чтобы проявлять какие-либо антикоагулянтные свойства. В течение последующих нескольких лет было обнаружено, что множество подобных химических веществ (в частности, 4-гидроксикумарины с большим ароматическим заместителем в 3-м положении) обладают теми же антикоагулянтными свойствами. Первым препаратом этого класса, получившим широкое распространение, был дикумарол, запатентованный в 1941 году и впоследствии использованный в качестве фармацевтического средства. Карл Линк продолжил работу над созданием более мощных антикоагулянтов на основе кумарина для использования в качестве родентицидов, что привело к созданию варфарина в 1948 году. Название "варфарин" происходит от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) и окончания "арин", указывающего на его связь с кумарином. Варфарин впервые был зарегистрирован для использования в качестве родентицида в США в 1948 году и сразу же завоевал популярность. Хотя варфарин был разработан Линком, Исследовательский фонд выпускников Висконсина финансировал исследование и получил патент. После инцидента в 1951 году, когда призывник попытался покончить с собой несколькими дозами варфарина, содержащегося в родентициде, но полностью выздоровел после обращения в военно-морской госпиталь и лечения витамином К (к тому времени известным как специфический антидот), было установлено, что он в целом превосходит дикумарол, и в 1954 году был одобрен для медицинского применения у людей. Одним из первых пациентов, получивших варфарин, был президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому препарат был прописан после сердечного приступа в 1955 году.
Безопасность труда
Варфарин, используемый для борьбы с вредителями, является опасным веществом, представляющим угрозу для здоровья. Воздействие варфарина на рабочем месте может происходить при вдыхании, проглатывании, абсорбции через кожу и контакте с глазами. Управление по охране труда и технике безопасности установило нормативный предел (предельно допустимая концентрация) воздействия варфарина на рабочем месте – 0,1 мг/м³ за 8-часовой рабочий день. Национальным институтом охраны труда установлен рекомендуемый предел воздействия – 0,1 мг/м³ за 8-часовой рабочий день. При концентрации 100 мг/м³ варфарин представляет непосредственную опасность для жизни и здоровья. В Соединенных Штатах он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в соответствии с разделом 302 Закона США о планировании действий в чрезвычайных ситуациях и праве населения на информацию (42 U.S.C. 11002) и подлежит строгим требованиям к отчетности для предприятий, производящих, хранящих или использующих его в значительных количествах.
Общество и культура
Название "варфарин" происходит от аббревиатуры "Wisconsin Alumni Research Foundation" и суффикса "arin", указывающего на его связь с кумарином. Варфарин является производным дикумарола, антикоагулянта, первоначально обнаруженного в заплесневелом сладком клевере. Дикумарол, в свою очередь, происходит из кумарина – химического вещества со сладким запахом, но не обладающего свертывающей активностью, содержащегося в "сладком" клевере и бобах тонки (также известных как кумару, от которого и произошло название кумарина).
Торговые марки
Варфарин как препарат продается под многими торговыми марками и дженериками, включая Aldocumar, Anasmol, Anticoag, Befarin, Cavamed, Cicoxil, Circuvit, Cofarin, Coumadin, Coumadine, Cumar, Farin, Foley, Haemofarin, Jantoven, Kovar, Lawarin, Maforan, Marevan, Marfarin, Marivanil, Martefarin, Morfarin, Orfarin, Panwarfin, Scheme, Simarc, Varfarin, Varfarins, Varfine, Waran, Warcok, Warf, Warfareks, Warfarin, Warfarina, Warfarine, Warfarinum, Warfen, Warfin, Warik, Warin, Warlin и Zyfarin.
Ветеринарное применение
Варфарин используется как яд для крыс и других вредителей.
Грызуны
Кумарины (4 производных гидроксикумарина) используются в качестве родентицидов для борьбы с крысами и мышами в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет запаха и вкуса и эффективен при смешивании с пищевой приманкой, поскольку грызуны возвращаются к ней и продолжают питаться в течение нескольких дней, пока не накопится смертельная доза (считается, что это 1 мг/кг/день в течение примерно шести дней). Его также можно смешивать с тальком и использовать в виде следящего порошка, который накапливается на коже и шерсти животного и впоследствии попадает в организм при уходе за собой. Действующая доза варфарина составляет 50–100 мг/кг для однократного применения через 5–7 дней и 1 мг/кг при повторных ежедневных дозах в течение 5 дней, через 5–8 дней. Устойчивость к варфарину как к яду развилась у многих популяций крыс из-за аутосомно-доминантной мутации на хромосоме 1 у серых крыс. Однако такие родентициды могут также накапливаться у хищных птиц и других животных, поедающих отравленных грызунов или приманку.
Вампирские летучие мыши
Варфарин используется для сокращения популяций летучих мышей-вампиров, в которых часто встречается бешенство, в районах, где существует конфликт между человеком и дикой природой. Летучих мышей-вампиров отлавливают с помощью туманных сетей и покрывают смесью вазелина и варфарина. Вернувшись в укрытие, летучая мышь заражает других особей в колонии, которые отравляются, слизывая варфарин в процессе взаимного вылизывания.
Торговые марки
Варфарин как яд для борьбы с вредителями продается под многими торговыми марками и общими названиями, включая Cov R Tox, Co Rax, d Con, Dethmor, Killgerm Sewercide, Mar Fin, Rattunal, Rax, Rodex, Rodex Blox, Rosex, Sakarat, Sewarin, Solfarin, Sorex Warfarin, Tox Hid, Warf, warfarin и Warfarat. Во Франции варфарин известен как кумафен, в Нидерландах и России – как зоокумарин, а в Японии – как кумарин.