Глюкагон гормоны: қандағы глюкоза деңгейін реттеуші
Glucagon
Глюкагон – қандағы глюкоза мен май қышқылдарының деңгейін көтеретін панкреастағы пептид гормоны. Инсулинге қарама-қарсы әрекет етеді, емдік мақсатта қолданылады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Пептид гормоны
табиғи гормон
Peptide hormone
the natural hormone
Глюкагон – қан тобыршығының альфа-жасушаларында өндірілетін пептид гормоны. Ол қандағы глюкоза мен май қышқылдарының концентрациясын арттырады және организмдегі негізгі катаболикалық гормон болып саналады. Сондай-ақ, ол бірқатар денсаулық проблемаларын емдеу үшін дәрі ретінде қолданылады. Оның әсері инсулиннің әсеріне кері, себебі инсулин жасуша сыртындағы глюкоза деңгейін төмендетеді. Глюкагон GCG генімен кодталған проглюкагоннан түзіледі. Қандағы глюкоза деңгейі төмендеген кезде қан тобыршығы глюкагонды бөліп шығарады. Глюкагон бауырда гликогенолиз процесін іске қосады: сақталған гликогенді глюкозаға айналдырып, оны қанға шығарады. Ал қандағы глюкоза деңгейі жоғары болса, инсулин бөлінеді. Инсулин глюкозаның инсулинге тәуелді тіндерге сіңуіне және пайдаланылуына жағдай жасайды. Осылайша, глюкагон мен инсулин – қандағы глюкоза деңгейін тұрақты ұстайтын кері байланыс жүйесінің құрамдас бөліктері. Глюкагон энергия жұмсалуын күшейтеді және стресс жағдайында оның деңгейі жоғарылайды. Глюкагон секретин гормондарының отбасысына жатады.
Glucagon is a peptide hormone, produced by alpha cells of the pancreas. It raises the concentration of glucose and fatty acids in the bloodstream and is considered to be the main catabolic hormone of the body. It is also used as a medication to treat a number of health conditions. Its effect is opposite to that of insulin, which lowers extracellular glucose. It is produced from proglucagon, encoded by the GCG gene. The pancreas releases glucagon when the amount of glucose in the bloodstream is too low. Glucagon causes the liver to engage in glycogenolysis: converting stored glycogen into glucose, which is released into the bloodstream. High blood glucose levels, on the other hand, stimulate the release of insulin. Insulin allows glucose to be taken up and used by insulin dependent tissues. Thus, glucagon and insulin are part of a feedback system that keeps blood glucose levels stable. Glucagon increases energy expenditure and is elevated under conditions of stress. Glucagon belongs to the secretin family of hormones.
Құрылымы
Глюкагон - 29 аминқышқылынан тұратын полипептид. Адамдағы бастапқы құрылымы: NH2 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr COOH (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT). Полипептидтің молекулалық массасы 3485 дальтонды құрайды. Глюкагон – пептид (стероид емес) гормоны.
Glucagon is a 29 amino acid polypeptide. Its primary structure in humans is: NH2 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr COOH (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT). The polypeptide has a molecular mass of 3485 daltons. Glucagon is a peptide (nonsteroid) hormone.
Өндіріс
Гормон панкреастың эндокриндік бөлігінде орналасқан Лангерханс аралдарының альфа-жасушаларынан (α-жасушалардан) синтезделіп, секрецияланады. Глюкагон Gcg генінен препроглюкагон арқылы түзіледі. Препроглюкагон алдымен сигналды пептидаза ферментімен сигналды пептидінен айырылып, 160 аминқышқылынан тұратын проглюкагон протеині пайда болады. Соңғы зерттеулер глюкагон өндірісі панкреастан тыс жерлерде де жүзеге асуы мүмкін екенін көрсетті, ең мүмкін орны – асқазан-ішек трактісі.
The hormone is synthesized and secreted from alpha cells (α cells) of the islets of Langerhans, which are located in the endocrine portion of the pancreas. Glucagon is produced from the preproglucagon gene Gcg. Preproglucagon first has its signal peptide removed by signal peptidase, forming the 160 amino acid protein proglucagon. Recent research has demonstrated that glucagon production may also take place outside the pancreas, with the gut being the most likely site of extrapancreatic glucagon synthesis.
Функция
Глюкагон, әдетте, глюконеогенезді және гликогенолизді ынталандыру арқылы қандағы глюкозаның концентрациясын жоғарылатады. Глюкагон сонымен қатар майлы тіндер мен бауырдағы май қышқылдарының синтезін төмендетеді, сондай-ақ осы тіндердің липолизін ынталандырады, бұл олардың май қышқылдарын айналымға шығаруға себеп болады, онда олар қажет болған кезде қаңқа бұлшық еті сияқты тіндерде энергия өндіру үшін катаболиздейді. Глюкоза бауырда гликоген түрінде сақталады, ол глюкан (глюкоза молекулаларынан тұратын полисахарид) болып табылады. Бауыр жасушаларында (гепатоциттерде) глюкагон рецепторлары бар. Глюкагон глюкагон рецепторларына байланысқанда, бауыр жасушалары гликогенді жеке глюкоза молекулаларына айналдырып, оларды қан ағынына шығарады, бұл процесс гликогенолиз деп аталады. Бұл қорылар сарқылғанда, глюкагон бауыр мен бүйректі глюконеогенез арқылы қосымша глюкоза синтездеуге көмектеседі. Глюкагон бауырдағы гликолизді тоқтатады, нәтижесінде гликолиттік аралық заттар глюконеогенезге бағытталады. Глюкагон липолиз арқылы глюкоза өндірілу жылдамдығын да реттейді. Инсулин деңгейі төмендеген жағдайларда (мысалы, 1 типті қант диабеті кезінде) глюкагон липолизді күшейтеді. Глюкагон өндірісі орталық нерв жүйесіне байланысты болып көрінеді, бірақ оның нақты механизмдері әлі анықталған жоқ. Омыртқасыз жануарларда көз сабағын алып тастау глюкагон өндірісіне әсер ететіні хабарланған. Жас рактерде көз сабағын кесу глюкагоннан туындаған гипергликемияға алып келеді.
Glucagon generally elevates the concentration of glucose in the blood by promoting gluconeogenesis and glycogenolysis. Glucagon also decreases fatty acid synthesis in adipose tissue and the liver, as well as promoting lipolysis in these tissues, which causes them to release fatty acids into circulation where they can be catabolised to generate energy in tissues such as skeletal muscle when required. Glucose is stored in the liver in the form of the polysaccharide glycogen, which is a glucan (a polymer made up of glucose molecules). Liver cells (hepatocytes) have glucagon receptors. When glucagon binds to the glucagon receptors, the liver cells convert the glycogen into individual glucose molecules and release them into the bloodstream, in a process known as glycogenolysis. As these stores become depleted, glucagon then encourages the liver and kidney to synthesize additional glucose by gluconeogenesis. Glucagon turns off glycolysis in the liver, causing glycolytic intermediates to be shuttled to gluconeogenesis. Glucagon also regulates the rate of glucose production through lipolysis. Glucagon induces lipolysis in humans under conditions of insulin suppression (such as diabetes mellitus type 1). Glucagon production appears to be dependent on the central nervous system through pathways yet to be defined. In invertebrate animals, eyestalk removal has been reported to affect glucagon production. Excising the eyestalk in young crayfish produces glucagon induced hyperglycemia.
Әрекет ету механизмі
Глюкагон клетканың плазмалық мембранасында орналасқан G белоктерімен жұптасқан рецептор – глюкагон рецепторына байланысады. Рецептордың конформациялық өзгеруі αs, β және γ суббірліктері бар гетеротримерлі белок – G белгісін белсендіреді. G белгісі рецептормен өзара әрекеттескенде, конформациялық өзгеріске ұшырайды, нәтижесінде α суббірлігіне байланысқан ЖДТ молекуласы ЖТТ молекуласымен алмастырылады. Бұл алмастыру α суббірлігінің β және γ суббірліктерінен бөлінуіне әкеледі. Альфа суббірлігі каскадтағы келесі фермент – аденилатциклазаны белсендіреді. Аденилатциклаза циклдік аденозин монофосфатын (циклдік АМФ немесе кАМФ) синтездейді, ол протеинкиназа А-ны (кАМФ-ке тәуелді протеинкиназа) белсендіреді. Бұл фермент өз кезегінде фосфорилаза киназаны белсендіреді, ол гликоген фосфорилаза b (PYG b) - ны фосфорилдеп, оны белсенді түріне – фосфорилаза a (PYG a) -ға айналдырады. Фосфорилаза a гликоген полимерлерінен глюкоза-1-фосфатты босату үшін жауапты фермент. Мысал ретінде, глюкагонның трансмембраналық белокқа байланысуын қарастыруға болады. Трансмембраналық белоктар Gɑβγ-мен өзара әрекеттеседі. Gαs Gβγ-ден бөлініп, аденилатциклаза трансмембраналық белгісімен өзара әрекеттеседі. Аденилатциклаза АТФ-ты кАМФ-қа айналдыруды катализдейді. кАМФ протеинкиназа А-мен байланысады, ал кешен гликоген фосфорилаза киназасын фосфорилдейді. Фосфорилделген гликоген фосфорилаза киназасы гликоген фосфорилазасын фосфорилдейді. Фосфорилделген гликоген фосфорилаза гликогеннен глюкоза бірліктерін глюкоза-1-фосфат түрінде бөліп алады. Сонымен қатар, бауырдағы гликолиз және глюконеогенездің үйлесімді бақылауы гликолиздің қуатты активаторы – фруктоза 2,6-бисфосфатының түзілуін катализдейтін ферменттердің фосфорилирлеу күйімен реттеледі. Глюкагонмен басталатын каскадтың әсерінен стимуляцияланған протеинкиназа А (PKA) ферменті фруктоза 2,6-бисфосфатаза және фосфофруктокиназа 2 ферменттерін қамтитын бифункционалды полипептидтік тізбектің бір серин қалдығын фосфорилдейді. Глюкагонмен басталатын ковалентті фосфорилирлеу біріншісін белсендіреді және екіншісін тежейді. Бұл фруктоза 2,6-бисфосфатының (фосфофруктокиназа 1 ферментінің қуатты активаторы, гликолиздің негізгі реттелу сатысы) реакциясын реттейді, оның түзілу жылдамдығын баяулатып, гликолиз жолының ағымын тежейді және глюконеогенездің басымдыққа ие болуына мүмкіндік береді. Бұл процесс глюкагонның болмауы (демек, инсулиннің болуы) кезінде қайтымды. Глюкагонның PKA-ны стимуляциялауы гепатоциттердегі гликолиттік фермент пируват киназасын, гликоген синтезасын инактивациялайды және глицеридтерді глицерол мен бос май қышқылдарына катаболиздейтін гормонға сезімтал липазаны белсендіреді. Глюкагон сонымен қатар ацетил-КоА карбоксилазасын инактивациялайды, ол ацетил-КоА-дан малонил-КоА-ны жасайды, кАМФ-ке тәуелді және/немесе кАМФ-ке тәуелсіз киназалар арқылы. Малонил-КоА – Кребс циклының (гликолизден кейін) жанама өнімі және карнитин пальмитоилтрансфераза I (CPT1) – май қышқылдарын митохондрияның мембранааралық кеңістігіне β-тотығу үшін жеткізуге маңызды митохондриялық ферменттің аллостерикалық тежегіші. Глюкагон ацетил-КоА карбоксилазасын тежеу арқылы малонил-КоА деңгейін төмендетеді және жоғарыда аталған фруктоза 2,6-бисфосфатын төмендету арқылы гликолизді азайтады. Осылайша, малонил-КоА деңгейінің төмендеуі глюкагонның май қышқылдары метаболизмін күшейтуінің жалпы реттегіші болып табылады.
Glucagon binds to the glucagon receptor, a G protein coupled receptor, located in the plasma membrane of the cell. The conformation change in the receptor activates a G protein, a heterotrimeric protein with αs, β, and γ subunits. When the G protein interacts with the receptor, it undergoes a conformational change that results in the replacement of the GDP molecule that was bound to the α subunit with a GTP molecule. This substitution results in the releasing of the α subunit from the β and γ subunits. The alpha subunit specifically activates the next enzyme in the cascade, adenylate cyclase. Adenylate cyclase manufactures cyclic adenosine monophosphate (cyclic AMP or cAMP), which activates protein kinase A (cAMP dependent protein kinase). This enzyme, in turn, activates phosphorylase kinase, which then phosphorylates glycogen phosphorylase b (PYG b), converting it into the active form called phosphorylase a (PYG a). Phosphorylase a is the enzyme responsible for the release of glucose 1 phosphate from glycogen polymers. An example of the pathway would be when glucagon binds to a transmembrane protein. The transmembrane proteins interacts with Gɑβ𝛾. Gαs separates from Gβ𝛾 and interacts with the transmembrane protein adenylyl cyclase. Adenylyl cyclase catalyzes the conversion of ATP to cAMP. cAMP binds to protein kinase A, and the complex phosphorylates glycogen phosphorylase kinase. Phosphorylated glycogen phosphorylase kinase phosphorylates glycogen phosphorylase. Phosphorylated glycogen phosphorylase clips glucose units from glycogen as glucose 1 phosphate. Additionally, the coordinated control of glycolysis and gluconeogenesis in the liver is adjusted by the phosphorylation state of the enzymes that catalyze the formation of a potent activator of glycolysis called fructose 2,6 bisphosphate. The enzyme protein kinase A (PKA) that was stimulated by the cascade initiated by glucagon will also phosphorylate a single serine residue of the bifunctional polypeptide chain containing both the enzymes fructose 2,6 bisphosphatase and phosphofructokinase 2. This covalent phosphorylation initiated by glucagon activates the former and inhibits the latter. This regulates the reaction catalyzing fructose 2,6 bisphosphate (a potent activator of phosphofructokinase 1, the enzyme that is the primary regulatory step of glycolysis) by slowing the rate of its formation, thereby inhibiting the flux of the glycolysis pathway and allowing gluconeogenesis to predominate. This process is reversible in the absence of glucagon (and thus, the presence of insulin). Glucagon stimulation of PKA inactivates the glycolytic enzyme pyruvate kinase, inactivates glycogen synthase, and activates hormone sensitive lipase, which catabolizes glycerides into glycerol and free fatty acid(s), in hepatocytes. Glucagon also inactivates acetyl CoA carboxylase, which creates malonyl CoA from acetyl CoA, through cAMP dependent and/or cAMP independent kinases. Malonyl CoA is a byproduct of the Krebs cycle (downstream of glycolysis) and an allosteric inhibitor of Carnitine palmitoyltransferase I (CPT1), a mitochondrial enzyme important for bringing fatty acids into the intermembrane space of the mitochondria for β oxidation. Glucagon decreases malonyl CoA through inhibition of acetyl CoA carboxylase and through reduced glycolysis through its aforementioned reduction in Fructose 2,6 bisphosphate. Thus, reduction in malonyl CoA is a common regulator for the increased fatty acid metabolism effects of glucagon.
Патология
Глюкагонның қалыптан тыс жоғары деңгейі панкреастық ісіктер, мысалы глюкагонома сияқты, туындауы мүмкін, оның белгілеріне некролиттік көшіп-қонып жүретін эритема, аминокислоталардың төмендеуі және гипергликемия жатады. Бұл дерті жеке немесе 1-типті көптеген эндокринді неоплазиямен байланысты болуы мүмкін. Глюкагонның жоғары деңгейі диагнозы қойылмаған немесе нашар емделген 1-типті диабетте гипергликемиялық кетоацидоздың басты себебі болып табылады. Бета-жасушалардың функциясы тоқтағанда инсулин және панкреатикалық ГАМК глюкагонның еркін бөлінуін тоқтатуға шамасы жетпейді. Соның салдарынан альфа-жасушалардан глюкагонның ең жоғары мөлшерде бөлінуіне, гликогеннің глюкозаға жылдам ыдырауына және кетогенездің тез дамуына алып келеді. Зерттеулер көрсеткендей, 1-типті диабеті бар ересектердің бір тобына инсулин берілмеген кезде соматостатин (глюкагон өндірісін тежейді) бергенде кетоацидозға жетуге орташа еселік көп уақыт кеткен. Глюкагонды тежеу диабетті емдеудің танымал идеясы болғанмен, кейбір мамандар бұл, қандағы глюкоза деңгейі тұрақты пациенттерде нәзік диабетке әкелуі мүмкін екенін ескерткен. Альфа-жасушалардың (демек, глюкагонның) болмауы толық панкреатоктомия кезінде қандағы глюкозаның күрт өзгеруіне ықпал ететін басты факторлардың бірі деп саналады.
Abnormally elevated levels of glucagon may be caused by pancreatic tumors, such as glucagonoma, symptoms of which include necrolytic migratory erythema, reduced amino acids, and hyperglycemia. It may occur alone or in the context of multiple endocrine neoplasia type 1. Elevated glucagon is the main contributor to hyperglycemic ketoacidosis in undiagnosed or poorly treated type 1 diabetes. As the beta cells cease to function, insulin and pancreatic GABA are no longer present to suppress the freerunning output of glucagon. As a result, glucagon is released from the alpha cells at a maximum, causing a rapid breakdown of glycogen to glucose and fast ketogenesis It was found that a subset of adults with type 1 diabetes took 4 times longer on average to approach ketoacidosis when given somatostatin (inhibits glucagon production) with no insulin. Inhibiting glucagon has been a popular idea of diabetes treatment, however, some have warned that doing so will give rise to brittle diabetes in patients with adequately stable blood glucose. The absence of alpha cells (and hence glucagon) is thought to be one of the main influences in the extreme volatility of blood glucose in the setting of a total pancreatectomy.
Тарих
1920-жылдардың басында бірнеше топ қант диабетімен ауыратын жануарларға енгізілген панкреатикалық экстракттардың қандағы қант деңгейін инсулин әсерінен төмендеуге дейін қысқа мерзімге көтеретінін байқады. 1922 жылы К. Кимболл мен Джон Р. Мёрлин қандағы қант деңгейінің көтерілуіне жауапты панкреатикалық экстракттардың бір құрауын анықтап, оны "глюкагон" деп атады – бұл "глюкозаға жақын" деген сөздердің қосындысы. 1950 жылдары Eli Lilly компаниясының ғалымдары таза глюкагонды бөліп алып, кристалдап, оның аминқышқылдық тізбегін анықтады. Бұл 1959 жылы Роджер Унгердің тобы сипаттаған глюкагонды анықтауға арналған алғашқы радиоиммундық талдаудың жасалуына әкелді.
In the early 1920s, several groups noted that pancreatic extracts injected into diabetic animals would result in a brief increase in blood sugar prior to the insulin driven decrease in blood sugar. In 1922, C. Kimball and John R. Murlin identified a component of pancreatic extracts responsible for this blood sugar increase, terming it "glucagon", a portmanteau of "glucose agonist". In the 1950s, scientists at Eli Lilly isolated pure glucagon, crystallized it, and determined its amino acid sequence. This led to the development of the first radioimmunoassay for detecting glucagon, described by Roger Unger's group in 1959.