Иммундық жүйені басуға арналған дәрілер

Иммуносупрессорлар: иммундық жүйені басаздайтын дәрілер. Аллергия, қабыну, аутоиммундық ауруларға, трансплантациядан кейін қолданылады. Бірақ инфекциядан қорғамайды.

10 мин оқу

100%

Дереккөз: Immunosuppressive drug — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

Иммундық жүйенің қызметін тежейтін дәрі

Иммунодепрессанттар, сондай-ақ иммундық жүйенің қызметін тежейтін немесе болдырмайтын дәрілер.

Глюкокортикоидтар

Фармакологиялық (супрафизиологиялық) дозаларда глюкокортикоидтар, мысалы, преднизон, дексаметазон және гидрокортизон түрлі аллергиялық, қабыну және аутоиммундық ауруларды басу үшін қолданылады. Олар трансплантациядан кейін жедел қабылдануды және трансплантталған органның қабынуын болдырмау үшін иммунодепрессанттар ретінде де тағайындалады. Дегенмен, олар инфекцияның алдын алмайды және сондай-ақ кейінгі жазылу процестерін тежейді.

Иммунодепрессиялық механизм

Глюкокортикоидтар жасушалық иммунитетті басады. Олар цитокиндердің, оның ішінде интерлейкин 1 (IL 1), IL 2, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6, IL 8 және TNF альфаның гендік экспрессиясын тежеу арқылы әрекет етеді, ДНК-дағы кортикостероидтік жауап элементтеріне байланысады. Цитокин өндірісінің төмендеуі Т-жасушаларының көбеюін азайтады. Т-жасушаларының көбеюінің азаюы IL 2 өндірісінің төмендеуіне алып келеді. Бұл Т-жасушаларының көбеюін одан әрі төмендетеді. Глюкокортикоидтар гуморальдық иммунитетті де басады, В-жасушаларының IL 2 және IL 2 рецепторларының азырақ мөлшерін өндіруіне себеп болады. Бұл В-жасушалары клондарының кеңеюін және антиденелердің синтезін азайтады.

Қабынуға қарсы әсері

Глюкокортикоидтар себебіне қарамастан, барлық қабыну оқиғаларына әсер етеді. Олар липокортин 1 (аннексин 1) синтезін күшейтеді, ол жасуша мембраналарымен байланысып, фосфолипаза А2-нің арахидоникалық қышқылымен тікелей қатынасуына тосқауыл қояды. Бұл эйкозаноидтардың өндірісінің азаюына алып келеді. Циклооксигеназаның (COX 1 және COX 2) экспрессиясы да төмендейді, бұл әсерді күшейте түседі. Глюкокортикоидтар липокортин 1-дің жасушадан тыс кеңістікке шығуына да көмектеседі, онда ол лейкоциттердің мембраналық рецепторларымен байланысып, түрлі қабыну процестерін тежейді: эпителийлік жабысу, эмиграция, хемотаксис, фагоцитоз, тыныс алу шабуылы және түрлі қабыну медиаторларының (лизосомалық ферменттер, цитокиндер, тіндік плазминоген активаторы, хемокиндер және т.б.) нейтрофилдер, макрофагтар және мастоциттерден босауы.

Цитостатиктер

Цитостатиктер жасуша бөлінуін тежейді. Иммунотерапияда, олар қатерлі ауруларды емдеуге қарағанда төмен дозаларда қолданылады. Олар Т жасушалары мен В жасушаларының көбеюіне әсер етеді. Ең жоғары тиімділігіне байланысты, пурин аналогтары ең көп тағайындалады.

Алкилдеуші заттар

Иммунотерапияда қолданылатын алкилдеуші заттар – азот қышасы (циклофосфамид), нитрозомочевиналар, платина қосылыстары және басқалары. Циклофосфамид (Бакстердің Cytoxan препараты) ең күшті иммунодепрессанттық зат болып саналады. Шағын дозаларда жүйелік қызыл жегіш, аутоиммунды гемолитикалық анемия, гранулематоз полиангииті және басқа да иммундық ауруларды емдеуде өте тиімді. Жоғары дозалар панцитопения мен геморрагиялық циститті қоздырады.

Метотрексат

Метотрексат - фолий қышқылының аналогы. Ол дигидрофолат редуктазаға байланысып, тетрагидрофолаттың синтезін тоқтатады. Ол аутоиммундық ауруларды (мысалы, ревматоидты артрит немесе Бехчет ауруы) емдеуге және трансплантацияларда қолданылады.

Азатиоприн және меркаптопурин

Азатиоприн (Prometheus' Imuran) – негізгі иммунодепрессантты цитотоксикалық зат. Ол трансплантаттың қабылдануын болдырмау үшін кеңінен қолданылады. Ол ферменттік әрекетсіз жолмен меркаптопуринге ыдырайды, ол пурин аналогы ретінде және ДНК синтезін тежеуші ретінде әрекет етеді. Меркаптопуриннің өзін де тікелей қолдануға болады. Иммундық жауаптың индукция фазасында лимфоциттердің клоналды көбеюін тоқтату арқылы, ол жасушалық және гуморальдық иммунитет екеуіне де әсер етеді. Сонымен қатар, ол аутоиммундық ауруларды емдеуде де тиімді.

Цитотоксикалық антибиотиктер

Олардың ішінде дактиномицин ең маңыздысы. Ол бүйрек көшіру операцияларында қолданылады. Басқа цитотоксикалық антибиотиктер – антрациклиндер, митомицин С, блеомицин, митрамицин.

Антителолар

Антителолар кейде жедел және күшті иммуносупрессивтік терапия ретінде жіті қабылдау реакцияларын болдырмау үшін, сондай-ақ лимфопролиферативтік немесе аутоиммундық ауруларды бағытталған емдеу үшін қолданылады (мысалы, анти-CD20 моноклоналды антиденелері).

Поликлоналдық антиденелер

Гетерологты поликлоналдық антиденелер жануарлардың сарысуынан (мысалы, қоян, жылқы) алынады және пациенттің тимоциттерімен немесе лимфоциттерімен салынады. Антилимфоциттік (АЛГ) және антитимоциттік антигендер (АТГ) қолданылады. Олар стероидке төзімді жедел қабылдамау реакциясы мен ауыр апластикалық анемияны емдеуге қатысады. Дегенмен, олар негізінен басқа иммунодепрессанттармен бірге қолданылады, олардың дозасын және уыттылығын азайту үшін. Сондай-ақ, циклоспоринмен емдеуге көшуге мүмкіндік береді. Поликлоналдық антиденелер T-лимфоциттерді тежейді және олардың лизисін тудырады, бұл комплемент арқылы жүзеге асырылатын цитолиз және жасуша арқылы жүзеге асырылатын опсонизация, содан кейін селезенк мен бауырдағы ретикулоэндотелиялық жасушаларды қан ағынынан жою болып табылады. Осылайша поликлоналдық антиденелер жасуша арқылы жүзеге асырылатын иммундық реакцияларды, соның ішінде трансплантатты қабылдамау, кешіккен гиперсезімталдық (яғни, туберкулин тері реакциясы) және трансплантатқа қарсы үйіршік ауруын (GVHD) тежейді, бірақ тимусқа тәуелді антиденелерді өндіруге әсер етеді. 2005 жылдың наурызынан бастап нарықта екі препарат қолжетімді: жылқы сарысуынан алынған Атгам және қоян сарысуынан алынған Тимоглобулин. Поликлоналдық антиденелер барлық лимфоциттерге әсер етеді және жалпы иммунодепрессияны тудырады, бұл трансплантациядан кейінгі лимфопролиферативтік бұзылыстарға (PTLD) немесе цитомегаловирустың жұқпасы сияқты ауыр инфекцияларға әкелуі мүмкін. Бұл тәуекелдерді азайту үшін емдеу ауруханада жүргізіледі, онда инфекциядан тиісті оқшаулану мүмкіндігі бар. Олар әдетте бес күн бойы тиісті дозада тамырға енгізіледі. Пациенттер үш аптаға дейін ауруханада қалады, иммундық жүйе сарысу ауруының қаупі болмайынша қалпына келу үшін. Поликлоналдық антиденелердің жоғары иммуногенділігіне байланысты, дерлік барлық пациенттерде емдеуге жедел реакция байқалады. Ол қызба, дікілдеу және тіпті анафилаксиямен сипатталады. Емдеу кезінде кейбір пациенттерде сарысу ауруы немесе иммундық кешенді гломерулонефрит дамиды. Сарысу ауруы терапия басталғаннан кейін жеті-он төрт күннен кейін пайда болады. Пациентте қызба, буын ауруы және стероидтар мен анальгетиктермен басылатын эритема болады. Сондай-ақ, есекжем пайда болуы мүмкін. Жоғары тазартылған сарысу фракцияларын қолдану және кальцинеурин ингибиторлары, цитостатиктер және кортикостероидтер сияқты басқа иммунодепрессанттармен бірге тамырға енгізу арқылы олардың уыттылығын азайтуға болады. Ең жиі қолданылатын комбинация – пациенттердің осы препараттарға қарсы күшті иммундық жауапты бірте-бірте дамытуын болдырмау үшін антиденелер мен циклоспоринді бір мезгілде қолдану, олардың тиімділігін азайту немесе жою.

Heterologous polyclonal antibodies are obtained from the serum of animals (e. g., rabbit, horse), and injected with the patient's thymocytes or lymphocytes. The antilymphocyte (ALG) and antithymocyte antigens (ATG) are being used. They are part of the steroid resistant acute rejection reaction and grave aplastic anemia treatment. However, they are added primarily to other immunosuppressives to diminish their dosage and toxicity. They also allow transition to cyclosporin therapy. Polyclonal antibodies inhibit T lymphocytes and cause their lysis, which is both complement mediated cytolysis and cell mediated opsonization followed by removal of reticuloendothelial cells from the circulation in the spleen and liver. In this way, polyclonal antibodies inhibit cell mediated immune reactions, including graft rejection, delayed hypersensitivity (i. e., tuberculin skin reaction), and the graft versus host disease (GVHD), but influence thymus dependent antibody production. As of March 2005, there are two preparations available to the market: Atgam, obtained from horse serum, and Thymoglobuline, obtained from rabbit serum. Polyclonal antibodies affect all lymphocytes and cause general immunosuppression, possibly leading to post transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) or serious infections, especially by cytomegalovirus. To reduce these risks, treatment is provided in a hospital, where adequate isolation from infection is available. They are usually administered for five days intravenously in the appropriate quantity. Patients stay in the hospital as long as three weeks to give the immune system time to recover to a point where there is no longer a risk of serum sickness. Because of a high immunogenicity of polyclonal antibodies, almost all patients have an acute reaction to the treatment. It is characterized by fever, rigor episodes, and even anaphylaxis. Later during the treatment, some patients develop serum sickness or immune complex glomerulonephritis. Serum sickness arises seven to fourteen days after the therapy has begun. The patient has fever, joint pain, and erythema that can be soothed with the use of steroids and analgesics. Urticaria (hives) can also be present. It is possible to diminish their toxicity by using highly purified serum fractions and intravenous administration in the combination with other immunosuppressants, for example, calcineurin inhibitors, cytostatics, and corticosteroids. The most frequent combination is to use antibodies and ciclosporin simultaneously in order to prevent patients from gradually developing a strong immune response to these drugs, reducing or eliminating their effectiveness.

Моноклоналды антиденелер

Моноклональды антиденелер дәл анықталған антигендерге бағытталған. Сондықтан олар аз жанама әсер тудырады. Ерекше маңыздылары – IL-2 рецепторына (CD25) және CD3-қа бағытталған антиденелер. Олар трансплантталған органдардың қабылдануын болдырмау үшін, сондай-ақ лимфоциттердің кіші топтарындағы өзгерістерді қадағалау үшін қолданылады. Болашақта осындай жаңа препараттардың пайда болуын күтуге болады.

Т- клетка рецепторына бағытталған антиденелер

Муромонаб CD3 – IgG2a типіндегі егежан анти-CD3 моноклоналды антиденесі, бұрын Т-жасушаларының белсенділігі мен көбеюін Т-жасуша рецептор кешенімен байланысу арқылы тежеу үшін қолданылған. Осылайша, ол алғашқы күшті иммуносупрессивті заттардың бірі болды және стероидтік және/немесе поликлоналды антиденелерге төзімді жедел қабылдау эпизодтарын бақылау үшін қолданылды. Ол поликлоналды антиденелерге қарағанда әсер етуі арнайы болғандықтан, трансплантацияда профилактикалық мақсатта да қолданылды. Дегенмен, муромонаб CD3 енді өндірілмейді және бұл егежан моноклоналды антиденесі клиникада химералық, гуманизацияланған немесе адам моноклоналды антиденелерімен алмастырылды. Муромонабтың әсер ету механизмі толыққанды түсініксіз. Молекула TCR/CD3 рецептор кешенімен байланысатыны белгілі. Бірінші бірнеше енгізілімдерде бұл байланыс Т-жасушаларын белсендіреді, 30-60 минуттан кейін ауыр синдромға алып келеді. Ол қызба, миалгия, бас ауруы және артралгиямен сипатталады. Кейде ол жүрек-қан тамырлар жүйесі мен орталық нерв жүйесінің өміріне қауіпті реакциясы түрінде дамиды, бұл ұзақ уақытқа созылатын терапияны талап етеді. Осы кезеңнен кейін CD3 TCR антигенімен байланысуды бұғаттап, конформациялық өзгеріске немесе Т-жасуша бетінен бүкіл TCR/CD3 кешенін алып тастауға әкеледі. Бұл қолданылатын Т-жасушаларының санын азайтады, мүмкін оларды эпителийлі торлы жасушалардың қабылдауына сезімтал етеді. CD3 молекулаларының өзара байланысы жасуша ішіндегі сигналды белсендіреді, егер жасушалар костимуляциялық молекула арқылы басқа сигнал алмаса, Т-жасушаларының анергиясын немесе апоптозын тудырады. CD3 антиденелері CD3 Th1 белсенділігін ынталандыра отырып, Th1 жасушаларынан Th2 жасушаларына қарай тепе-теңдікті өзгертеді. Пациентте муромонаб CD3 тиімділігін төмендететін нейтралдаушы антиденелер пайда болуы мүмкін. Муромонаб CD3 шамадан тыс иммуносупрессияға әкелуі мүмкін. CD3 антиденелері поликлоналды антиденелерге қарағанда арнайырақ әсер етсе де, олар жасушалық иммунитеттің деңгейін едәуір төмендетеді, пациентті мүмкіндік инфекциялары мен қатерлі ісіктерге бейімдейді.

Muromonab CD3 is a murine anti CD3 monoclonal antibody of the IgG2a type that was previously used to prevent T cell activation and proliferation by binding the T cell receptor complex present on all differentiated T cells. As such it was one of the first potent immunosuppressive substances and was administered to control the steroid and/or polyclonal antibodies resistant acute rejection episodes. As it acts more specifically than polyclonal antibodies it was also used prophylactically in transplantations. However, muromonab CD3 is no longer produced, and this mouse monoclonal antibody has been replaced in the clinic with chimeric, humanized, or human monoclonal antibodies. The muromonab's mechanism of action is only partially understood. It is known that the molecule binds TCR/CD3 receptor complex. In the first few administrations this binding non specifically activates T cells, leading to a serious syndrome 30 to 60 minutes later. It is characterized by fever, myalgia, headache, and arthralgia. Sometimes it develops in a life threatening reaction of the cardiovascular system and the central nervous system, requiring a lengthy therapy. Past this period CD3 blocks the TCR antigen binding and causes conformational change or the removal of the entire TCR3/CD3 complex from the T cell surface. This lowers the number of available T cells, perhaps by sensitizing them for the uptake by the epithelial reticular cells. The cross binding of CD3 molecules as well activates an intracellular signal causing the T cell anergy or apoptosis, unless the cells receive another signal through a co stimulatory molecule. CD3 antibodies shift the balance from Th1 to Th2 cells as CD3 stimulates Th1 activation. The patient may develop neutralizing antibodies reducing the effectiveness of muromonab CD3. Muromonab CD3 can cause excessive immunosuppression. Although CD3 antibodies act more specifically than polyclonal antibodies, they lower the cell mediated immunity significantly, predisposing the patient to opportunistic infections and malignancies.

IL-2 рецепторына бағытталған антиденелер

Интерлейкин 2 – белсендірілген Т-лимфоциттердің клоналды көбеюі және тірі қалуы үшін қажетті иммундық жүйенің маңызды регуляторы. Оның әсері IL 2a жасуша бетіндегі рецептор арқылы жүзеге асырылады, ол α, β және γ тізбектерінен тұрады. IL 2a (CD25, Т-жасушаларын белсендіретін антиген, TAC) тек белсендірілген Т-лимфоциттерде ғана экспрессияланады. Сондықтан, бұл селективті иммуносупрессивті емдеу үшін ерекше маңызды, және зерттеулер тиімді және қауіпсіз IL 2 антиденелерін әзірлеуге бағытталған. Рекомбинантты гендік технологияны қолдану арқылы егеуқұйрық Tac антиденелері модификацияланды, нәтижесінде 1998 жылы екі химерлі егеуқұйрық/адам Tac антиденелері пайда болды: базиликсимаб (Simulect) және даклизумаб (Zenapax). Бұл препараттар IL 2a рецепторының α-тізбегіне байланысып, IL 2 шақырылған белсенді лимфоциттердің клоналды көбеюін болдырмайды және олардың тірі қалу мерзімін қысқартады. Олар екі жақты бүйрек трансплантациясынан кейін жедел органдардың қабылдануын алдын алу үшін қолданылады, екеуі де бірдей тиімді және аздаған жанама әсерлері бар.

Циклоспорин

Такролимус сияқты циклоспорин (Novartis Sandimmune) – кальцинеурин ингибиторы (CNI). Ол 1983 жылдан бері қолданылып келеді және ең көп қолданылатын иммунодепрессанттардың бірі болып табылады. Бұл циклдік саңырауқұлақтың пептиді, 11 аминқышқылынан тұрады. Циклоспорин иммунокомпетентті лимфоциттердің цитозолдық протеині циклофилинмен (иммунофилинмен) байланысады деп есептеледі, әсіресе T-лимфоциттер. Циклоспорин мен циклофилиннің бұл кешені фосфатаза кальцинеуринді тежейді, ол қалыпты жағдайда интерлейкин-2 транскрипциясын шақырады. Сондай-ақ, препарат лимфокин өндірісі мен интерлейкин шығарылуын тежейді, нәтижесінде эффектілі T-жасушаларының функциясы төмендейді. Циклоспорин жедел қабылдамау реакцияларын емдеуде қолданылады, бірақ оны жаңа және бүйрекке аз зиян келтіретін иммунодепрессанттармен алмастыру жиірек кездеседі. Кальцинеурин ингибиторлары мен азатиоприн трансплантациядан кейінгі қатерлі ісіктермен және трансплантация алғандардағы тері қатерлі ісіктерімен байланысты. Бүйрек трансплантациясынан кейінгі меланома емес тері қатерлі ісігі (NMSC) жиі кездеседі және маңызды ауруға және өлімге алып келуі мүмкін. Бірнеше зерттеулердің нәтижелері кальцинеурин ингибиторларының ісік тудыратын қасиеттері бар екенін көрсетеді, бұл негізінен ісік өсуін, метастаздарды және ангиогенезді ынталандыратын цитокиндер өндірісімен байланысты. Бұл препараттың реттеуші T-жасушаларының (T Reg) жиілігін төмендететіні хабарланды, ал CNI монотерапиясынан микофенолат монотерапиясына ауысқан пациенттерде трансплантацияның сәттілігі мен T Reg жиілігінің жоғарылағаны анықталды.

Такролимус

Такролимус (саудалық атаулары Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) – Streptomyces tsukubensis бактериясының өнімі. Ол макролид лактоны және кальцинеуринді тежеу арқылы әрекет етеді. Бұл препарат негізінен бауыр және бүйрек трансплантациясында қолданылады, алайда кейбір клиникаларда жүрек, өкпе және жүрек-өкпе трансплантацияларында да қолданылады. Ол иммунофилин FKBP1A-ға байланысып, содан кейін бұл кешен кальцинеуринмен байланысып, оның фосфатазалық активтілігін тежейді. Осылайша, ол жасушаның жасуша циклінің G0 фазасынан G1 фазасына өтуіне кедерес жасайды. Такролимус циклоспоринге қарағанда тиімдірек және оның қосымша әсерлері азырақ.

Сиролимус

Сиролимус (рапамицин, саудалық атауы Rapamune) – актиномицет Streptomyces hygroscopicus бактериясы өндіретін макролид лактоны. Ол трансплантациядан кейінгі қабылдау реакцияларының алдын алу үшін қолданылады. Такролимустың құрылымдық аналогы болғанымен, оның әсер ету механизмі және қосымша әсерлері әлдеқайда өзгеше. Циклоспорин мен такролимус Т-лимфоциттерінің белсенділігінің бірінші фазасына әсер ететін препараттар болса, сиролимус екінші фазаға, атап айтқанда сигнал трандукциясына және лимфоциттердің клоналды көбеюіне әсер етеді. Ол такролимус сияқты FKBP1A-мен байланысады, бірақ бұл кешен кальцинеуринге емес, mTOR деген басқа белокты тежейді. Сондықтан сиролимус циклоспоринмен бірлесіп күшті әсер етеді және басқа иммунодепрессанттармен қолданғанда аздаған қосымша әсерлерге ие. Сонымен қатар, ол Т-лимфоциттеріне тән бірнеше киназалар мен фосфатазаларды жанама түрде тежейді, осылайша жасуша циклының G1 фазасынан S фазасына өтуіне кедергі келтіреді. Осыған ұқсас, сиролимус В-жасушаларының плазмалық жасушаларға дифференциациялануын тоқтатады, IgM, IgG және IgA антиденелерінің өндірісін төмендетеді. Бұған қоса, ол PI3K/AKT/mTOR жолына тәуелді ісіктерге қарсы да белсенділік көрсетеді.

Эверолимус

Эверолимус сиролимус аналогы және сондай-ақ mTOR ингибиторы болып табылады.

Зотаролимус

Зотаролимус - сиролимустың жартылай синтетикалық туындысы, дәрі бөліп шығаратын стенттерде қолданылады.

Интерферондар

IFN β Th1 цитокиндерінің өндірілуін және моноциттердің қозуын басады. Ол көптік склероздың прогрессиясын тежеу үшін қолданылады. IFN γ лимфоциттердің апоптозын тудыруға қабілді.

Опиоидтар

Опиоидтарды ұзақ қолдану туа пайда болған және адаптивті иммунитеттің әлсіреуіне алып келуі мүмкін. Макрофагтар мен лимфоциттерде пролиферацияның төмендеуі және иммундық функцияның нашарлауы байқалады. Бұл әсерлер осы иммундық жасушалардың бетіндегі опиоидты рецепторлар арқылы жүзеге асырылады деп есептеледі. Дегенмен, ревматоидты артрит немесе ішек қабыну ауруы сияқты созылмалы ауруларға байланысты иммунодепрессанттар қабылдап жүрген пациенттердің вакцинация статусын емді бастамас бұрын тексеру қажет, және пациенттерге вакцинамен алдын алатын ауруларға қарсы вакцина жасалуы тиіс. Кейбір зерттеулер көрсеткендей, иммунодепрессанттар қабылдап жүрген пациенттердің арасында вакцинамен алдын алатын кейбір ауруларға қарсы вакцинация деңгейі төмендеу болып келеді, вакцинацияға деген көзқарасы оң болғанына қарамастан. Гипертония, дислипидемия, гипергликемия, асқазан жарасы, липодистрофия, ай бет, бауыр және бүйрек зақымдануы сияқты басқа да жанама әсерлер де болуы мүмкін. Иммунодепрессанттар басқа дәрілермен де өзара әрекеттеседі, олардың метаболизмі мен әсеріне ықпал етеді. Иммуносупрессивті агенттер немесе күдікті иммуносупрессивті агенттердің тіндердегі лимфоциттер субпопуляцияларына тигізетін әсерін иммуногистохимиялық зерттеу арқылы бағалауға болады.