Введение
Органическое соединение, используемое в качестве ароматизатора и обезболивающего средства.
Ментол – это органическое соединение, а точнее монотерпеноид, который может быть получен синтетически или выделен из масел кукурузной мяты, перечной мяты или других видов мяты. Это воскообразное, прозрачное или белое кристаллическое вещество, твердое при комнатной температуре и плавящееся при незначительно более высокой температуре. Основной формой ментола, встречающейся в природе, является (−)-ментол с конфигурацией (1R,2S,5R). Ментол обладает местным анестезирующим и раздражающим действием, и широко используется для облегчения незначительного раздражения горла. Ментол также является слабым агонистом κ-опиоидных рецепторов.
Структура
Природный ментол существует в виде одного чистого стереоизомера, почти всегда в форме (1R,2S,5R) (в нижнем левом углу диаграммы ниже). Существует восемь возможных стереоизомеров:
В природном соединении изопропильная группа находится в транс-положении как по отношению к метильной, так и к гидроксильной группам. Таким образом, его можно изобразить любым из представленных способов:
(+) и (-) энантиомеры ментола являются наиболее стабильными из этих, исходя из их конформаций циклогексана. При конформации кольца в виде кресла все три объемные группы могут быть ориентированы в экваториальных положениях. Две кристаллические формы рацемического ментола имеют температуры плавления 28 °C и 38 °C. Чистый (−) ментол существует в четырех кристаллических формах, среди которых наиболее стабильной является α-форма, известная в виде широких игл.
Биологические свойства
Способность ментола химически активировать холодочувствительные TRPM8-рецепторы в коже обуславливает хорошо известное ощущение охлаждения, которое он вызывает при вдыхании, употреблении или нанесении на кожу. В этом отношении он схож с капсаицином, химическим веществом, ответственным за жгучесть острого перца чили (который стимулирует тепловые сенсоры, также не вызывая фактического изменения температуры). Обезболивающие свойства ментола опосредованы селективной активацией κ-опиоидных рецепторов. Ментол блокирует кальциевые каналы и вольтаж-зависимые натриевые каналы, снижая нейронную активность, которая может стимулировать мышцы. Некоторые исследования показывают, что ментол действует как положительный аллостерический модулятор ГАМКA-рецепторов и усиливает ГАМКергическую передачу в нейронах PAG. Ментол обладает анестезирующими свойствами, сходными, хотя и менее выраженными, чем у пропофола, поскольку он взаимодействует с теми же участками ГАМКA-рецептора. Ментол также может усиливать активность глициновых рецепторов и негативно модулировать 5-HT3 рецепторы и nAChR. Ментол широко используется в стоматологии в качестве местного антибактериального средства, эффективного против различных видов стрептококков и лактобацилл. Ментол также снижает артериальное давление и антагонизирует вазоконстрикцию посредством активации TRPM8.
Возникновение
Mentha arvensis (дикая мята) является основным видом мяты, используемым для производства кристаллов натурального ментола и ментоловых хлопьев. Этот вид преимущественно выращивается в регионе Уттар-Прадеш в Индии. Ментол естественным образом содержится в перечном масле (вместе с небольшим количеством ментона, эфиром ментилацетата и другими соединениями), получаемом из Mentha × piperita (перечной мяты). Японский ментол также содержит небольшое количество 1-эпимера неоментола.
Биосинтез
Биосинтез ментола был изучен у Mentha × piperita, и ферменты, участвующие в нем, были идентифицированы и охарактеризованы. Он начинается с синтеза терпена лимонена, за которым следуют гидроксилирование, а затем несколько стадий восстановления и изомеризации. В частности, биосинтез (-) ментола происходит в секреторных железах листьев мяты перечной. Этапы биосинтетического пути следующие: геранилдифосфатсинтаза (GPPS) сначала катализирует реакцию IPP и DMAPP с образованием геранилдифосфата. (-) лимоненсинтаза (LS) катализирует циклизацию геранилдифосфата в (-) лимонен. (-) лимонен-3-гидроксилаза (L3OH), используя O2 и затем никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADPH), катализирует аллильное гидроксилирование (-) лимонена в 3-м положении с образованием (-) транс-изопиперитенола. (-) транс-изопиперитенолдегидрогеназа (iPD) далее окисляет гидроксильную группу в 3-м положении, используя NAD+, с образованием (-) изопиперитенона. (-) изопиперитенонредуктаза (iPR) затем восстанавливает двойную связь между атомами углерода 1 и 2, используя NADPH, с образованием (+) цис-изопулегона. (+) цис-изопулегонизомераза (iPI) затем изомеризирует оставшуюся двойную связь с образованием (+) пулегона. (+) пулегонредуктаза (PR) восстанавливает эту двойную связь, используя NADPH, с образованием (-) ментона. (-) ментоноредуктаза (MR) затем восстанавливает карбонильную группу, используя NADPH, с образованием (-) ментола. Ментол производится в виде единого энантиомера (94% э.е.) в количестве 3000 тонн в год корпорацией Takasago International Corporation. Процесс включает асимметричный синтез, разработанный командой под руководством Рё́дзи Нойо́ри, который получил Нобелевскую премию по химии в 2001 году за его работу над этим процессом: процесс начинается с образования аллильного амина из мирцена, который подвергается асимметричной изомеризации в присутствии комплекса родия BINAP с образованием (после гидролиза) энантиомерно чистого R-цитронеллаля. Затем он циклизуется посредством карбонильной ено-реакции, инициированной бромидом цинка, с образованием соединения «де», которое затем гидрируется с образованием чистого (1R,2S,5R)-ментола. Другой коммерческий процесс – процесс Хаарманна–Раймера (названный в честь компании Haarmann & Reimer, теперь входящей в состав Symrise). Этот процесс начинается с м-крезола, который алкилируется пропеном до тимола. Это соединение гидрируется на следующем этапе. Рацемический ментол выделяется фракционной перегонкой. Энантиомеры разделяются хиральным разделением в реакции с метилбензоатом, селективной кристаллизацией с последующим гидролизом. Рацемический ментол также может быть получен гидрированием тимола, ментона или пулегона. В обоих случаях дальнейшая обработка (кристаллизационное разрешение конгломерата ментилбензоата) позволяет сконцентрировать L-энантиомер, однако это, как правило, менее эффективно, хотя более высокие затраты на обработку могут быть компенсированы более низкими затратами на сырье. Дополнительным преимуществом этого процесса является то, что D-ментол становится доступным по низкой цене для использования в качестве хирального вспомогательного вещества наряду с более распространенным L-антиподом.
Geranyl diphosphate synthase (GPPS) first catalyzes the reaction of IPP and DMAPP into geranyl diphosphate. (−) limonene synthase (LS) catalyzes the cyclization of geranyl diphosphate to (−) limonene. (−) Limonene 3 hydroxylase (L3OH), using O2 and then nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) catalyzes the allylic hydroxylation of (−) limonene at the 3 position to (−) trans isopiperitenol. (−) trans Isopiperitenol dehydrogenase (iPD) further oxidizes the hydroxyl group on the 3 position using NAD+ to make (−) isopiperitenone. (−) Isopiperitenone reductase (iPR) then reduces the double bond between carbons 1 and 2 using NADPH to form (+) cis isopulegone. (+) cis Isopulegone isomerase (iPI) then isomerizes the remaining double bond to form (+) pulegone. (+) Pulegone reductase (PR) reduces this double bond using NADPH to form (−) menthone. (−) Menthone reductase (MR) then reduces the carbonyl group using NADPH to form (−) menthol. Menthol is manufactured as a single enantiomer (94% e. e.) on the scale of 3,000 tonnes per year by Takasago International Corporation. The process involves an asymmetric synthesis developed by a team led by Ryōji Noyori, who won the 2001 Nobel Prize for Chemistry in recognition of his work on this process:
The process begins by forming an allylic amine from myrcene, which undergoes asymmetric isomerisation in the presence of a BINAP rhodium complex to give (after hydrolysis) enantiomerically pure R citronellal. This is cyclised by a carbonyl ene reaction initiated by zinc bromide to de, which is then hydrogenated to give pure (1R,2S,5R) menthol. Another commercial process is the Haarmann–Reimer process (after the company Haarmann & Reimer, now part of Symrise) This process starts from m cresol which is alkylated with propene to thymol. This compound is hydrogenated in the next step. Racemic menthol is isolated by fractional distillation. The enantiomers are separated by chiral resolution in reaction with methyl benzoate, selective crystallisation followed by hydrolysis. Racemic menthol can also be formed by hydrogenation of thymol, menthone, or pulegone. In both cases with further processing (crystallizative entrainment resolution of the menthyl benzoate conglomerate) it is possible to concentrate the L enantiomer, however this tends to be less efficient, although the higher processing costs may be offset by lower raw material costs. A further advantage of this process is that D menthol becomes inexpensively available for use as a chiral auxiliary, along with the more usual L antipode.
Приложения
Ментол входит в состав многих продуктов, и это обусловлено различными причинами.
Косметические средства
В безрецептурных продуктах для кратковременного облегчения незначительной боли в горле и незначительного раздражения полости рта или горла, например: бальзамы для губ и средства от кашля. В некоторых косметических продуктах, таких как кондиционеры для волос, на основе натуральных ингредиентов (например, St. Ives).
Медицинская
Как средство для уменьшения зуда. В качестве местного анальгетика используется для облегчения незначительных болей, таких как мышечные спазмы, растяжения, головные боли и подобные состояния, самостоятельно или в сочетании с веществами, такими как камфора, эвкалиптовое масло или капсаицин. В Европе обычно выпускается в виде геля или крема, в то время как в США широко распространены пластыри и бандажи для тела, например, «Тигровый бальзам», пластыри «IcyHot» или бандажи для коленей/локтей. В качестве усилителя проникновения при трансдермальной доставке лекарственных средств. В средствах от заложенности носа и груди (крем, пластырь или ингалятор). Примеры: Vicks VapoRub, Mentholatum, Axe Brand, VapoRem, Mentisan. В некоторых препаратах для лечения солнечных ожогов, поскольку обеспечивает ощущение охлаждения (часто в сочетании с алоэ). Широко используется в средствах для гигиены полости рта и от неприятного запаха изо рта, таких как ополаскиватели, зубные пасты, спреи для полости рта и языка, а также в качестве пищевого ароматизатора, например, в жевательной резинке и конфетах. В средствах первой помощи, таких как «минеральный лёд», для создания охлаждающего эффекта в качестве замены настоящему льду при отсутствии воды или электричества (пакет, пластырь/бандаж или крем).
Другие
В послебривных средствах для облегчения раздражения после бритья. В качестве добавки к табаку в некоторых марках сигарет для придания вкуса и уменьшения раздражения горла и пазух носа, вызванного курением. Ментол также повышает плотность никотиновых рецепторов, увеличивая вызывающую зависимость способность табачных изделий. В качестве пестицида для борьбы с трахейными клещами медоносных пчел. В парфюмерии ментол используется для получения ментиловых эфиров, чтобы подчеркнуть цветочные ноты (особенно ноты розы). В различных пластырях – от снижающих температуру пластырей, наносимых на лоб детям, до "пластырей для ног" для облегчения множества заболеваний (последние гораздо более распространены и сложны в Азии, особенно в Японии: некоторые виды используют "функциональные выступы", или небольшие бугорки, для массажа стоп, а также для их успокоения и охлаждения). В качестве спазмолитика и миорелаксанта при эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Реакции
Ментол во многом реагирует как обычный вторичный спирт. Он окисляется до ментона окислителями, такими как хромовая кислота, дихромат или гипохлорит кальция, в рамках принципов зеленой химии. При определенных условиях окисление соединениями Cr(VI) может протекать дальше и приводить к разрыву цикла. Ментол легко дегидратируется с образованием преимущественно 3-ментена под действием 2% серной кислоты. Пентахлорид фосфора (PCl5) дает ментилхлорид.
История
На Западе ментол впервые был выделен в 1771 году немцем Иероним Давидом Гаубиусом. Первые описания его свойств были сделаны Оппенгеймом, Беккетом, Мория и Аткинсоном. Название «ментол» было дано Ф. Л. Альфонсом Оппенгеймом (1833–1877) в 1861 году.
Безопасность
Оценочная летальная доза ментола (и масла мяты перечной) для человека может составлять всего 50–500 мг/кг (LD50 острая: 3300 мг/кг [крыса], 3400 мг/кг [мышь], 800 мг/кг [кошка]). Известны случаи выживания после приема дозы 8–9 г. Симптомы передозировки включают боль в животе, атаксию, фибрилляцию предсердий, брадикардию, кому, головокружение, вялость, тошноту, кожную сыпь, тремор, рвоту и вертиго.