Септический шок: причины, симптомы и опасность низкого давления

Введение

Опасно низкое кровяное давление, вызванное повреждением органов вследствие инфекции.

Септический шок – это потенциально смертельное состояние, которое развивается при сепсисе, представляющем собой повреждение органов в ответ на инфекцию, и приводит к опасно низкому кровяному давлению и нарушениям клеточного метаболизма. Третье международное консенсусное определение сепсиса и септического шока (Sepsis 3) определяет септический шок как подтип сепсиса, при котором выраженные нарушения кровообращения, клеточных и метаболических процессов ассоциируются с более высоким риском смертности, чем при сепсисе без шока. Клинически септический шок выявляется у пациентов, которым требуется вазопрессор для поддержания среднего артериального давления на уровне 65 мм рт. ст. и выше, и у которых уровень лактата в сыворотке превышает 2 ммоль/л (>18 мг/дл) при отсутствии гиповолемии. Данное сочетание связано с уровнем госпитальной смертности более 40%. Первичная инфекция чаще всего вызывается бактериями, но также может быть обусловлена грибками, вирусами или паразитами. Она может локализоваться в любой части тела, но наиболее часто встречается в легких, головном мозге, мочевыводящих путях, на коже или в органах брюшной полости. Септический шок может приводить к синдрому множественной органной дисфункции (ранее известному как множественная органная недостаточность) и смерти.

Причины

Септический шок – это результат системной реакции на инфекцию или множественные инфекционные причины. Инфекции, которые при достаточно выраженной тяжести могут привести к септическому шоку, включают, но не ограничиваются: аппендицит, пневмония, бактериемия, дивертикулит, пиелонефрит, менингит, панкреатит, некротизирующий фасциит, MRSA и мезентериальная ишемия. Согласно более ранним определениям сепсиса, обновленным в 2001 году, сепсис – это комплекс симптомов, возникающих вторично от инфекции и проявляющихся нарушениями частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела и количества лейкоцитов. Если сепсис прогрессирует до развития дисфункции органов-мишеней (почечная недостаточность, печеночная дисфункция, нарушение сознания или повреждение сердца), состояние классифицируется как тяжелый сепсис. Как только тяжелый сепсис прогрессирует до степени, когда артериальное давление невозможно поддерживать только внутривенными инфузиями, выполняется критерий септического шока.

Патофизиология

Патофизиология септического шока изучена не до конца, но известно, что ключевую роль в развитии тяжелого сепсиса играет иммунный и коагуляционный ответ на инфекцию. В септическом шоке участвуют как провоспалительные, так и противовоспалительные реакции. Септический шок характеризуется генерализованной воспалительной реакцией, приводящей к гиперметаболизму. Это проявляется усилением клеточного дыхания, катаболизмом белков и метаболическим ацидозом с последующим компенсаторным респираторным алкалозом. Чаще всего септический шок вызывается грамотрицательными бактериями, продуцирующими эндотоксины, однако грибковые инфекции становятся все более частой причиной развития септического шока. Токсины, выделяемые патогенами, провоцируют иммунный ответ; у грамотрицательных бактерий это эндотоксины, представляющие собой липополисахариды (ЛПС) бактериальной мембраны.

Грамположительная

В грамположительных бактериях это экзотоксины или энтеротоксины, которые могут различаться в зависимости от вида бактерий. Они подразделяются на три типа. Токсины типа I, действующие на поверхности клеток, нарушают целостность клеток, не проникая внутрь, и включают суперантигены и термостабильные энтеротоксины. Токсины типа II, повреждающие мембраны, разрушают клеточные мембраны для проникновения внутрь и включают гемолизины и фосфолипазы. Токсины типа III, внутриклеточные токсины или A/B-токсины, вмешиваются во внутренние клеточные функции и включают шига-токсин, холерный токсин и летальный токсин сибирской язвы. (Следует отметить, что Shigella и Vibrio cholerae являются грамотрицательными организмами).

Грам-отрицательная

При граммотрицательном сепсисе свободный ЛПС присоединяется к циркулирующему белку, связывающему ЛПС, и образовавшийся комплекс связывается с CD14-рецептором на моноцитах, макрофагах и нейтрофилах. Активация CD14 (даже при концентрациях от 10 пг/мл) вызывает внутриклеточную передачу сигнала через ассоциированный белок 4, подобный Toll-рецептору (TLR 4). Эта передача сигнала приводит к активации ядерного фактора каппа-B (NF κB), что инициирует транскрипцию ряда генов, запускающих провоспалительный ответ. Это является следствием значительной активации мононуклеарных клеток и синтеза эффекторных цитокинов. Также происходит выраженная активация мононуклеарных клеток и продукция мощных эффекторных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и TNF-α. Активация, опосредованная TLR, способствует активации врожденной иммунной системы для эффективной элиминации инвазивных микроорганизмов, однако цитокины, которые они продуцируют, также воздействуют на эндотелиальные клетки. Там они оказывают разнообразные эффекты, включая снижение синтеза антикоагулянтных факторов, таких как ингибитор пути тканевого фактора и тромбомодулин. Эффекты цитокинов могут усиливаться при активации TLR 4 на эндотелиальных клетках. В ответ на воспаление развивается компенсаторная реакция, сопровождающаяся продукцией противовоспалительных веществ, таких как IL-4, антагонисты IL-10, рецептор IL-1 и кортизол. Это состояние называется компенсаторным противовоспалительным ответным синдромом (CARS). И воспалительная, и противовоспалительная реакции определяют течение сепсиса и описываются как MARS (синдром смешанного антагонистического ответа). Цель этих процессов – поддерживать воспаление на адекватном уровне. CARS часто приводит к подавлению иммунной системы, что делает пациентов восприимчивыми к вторичным инфекциям. Без быстрого контроля над первичной инфекцией (и перегрузкой ЛПС) пациент, как правило, погибает. Способность TLR4 распознавать различные виды ЛПС имеет клиническое значение. Патогенные бактерии могут использовать ЛПС с низкой биологической активностью, чтобы избежать адекватного распознавания системой TLR4/MD-2, ослабляя иммунный ответ хозяина и повышая риск бактериальной диссеминации. С другой стороны, такой ЛПС не способен индуцировать септический шок у восприимчивых пациентов, что облегчает управление септическими осложнениями. Однако определение и понимание того, как даже незначительные структурные различия между очень похожими видами ЛПС могут влиять на активацию иммунного ответа, может предоставить механизм тонкой настройки последнего и новые сведения об иммуномодулирующих процессах.

In gram negative sepsis, free LPS attaches to a circulating LPS binding protein, and the complex then binds to the CD14 receptor on monocytes, macrophages, and neutrophils. Engagement of CD14 (even at doses as minute as 10 pg/mL) results in intracellular signaling via an associated "Toll like receptor" protein 4 (TLR 4). This signaling results in the activation of nuclear factor kappaB (NF κB), which leads to transcription of a number of genes that trigger a proinflammatory response. It was the result of significant activation of mononuclear cells and synthesis of effector cytokines. It also results in profound activation of mononuclear cells and the production of potent effector cytokines such as IL 1, IL 6, and TNF α. TLR mediated activation helps to trigger the innate immune system to efficiently eradicate invading microbes, but the cytokines they produce also act on endothelial cells. There, they have a variety of effects, including reduced synthesis of anticoagulation factors such as tissue factor pathway inhibitor and thrombomodulin. The effects of the cytokines may be amplified by TLR 4 engagement on endothelial cells. In response to inflammation, a compensatory reaction of production of anti inflammatory substances such as IL 4, IL 10 antagonists, IL 1 receptor, and cortisol occurs. This is called compensatory anti inflammatory response syndrome (CARS). Both the inflammatory and anti inflammatory reactions are responsible for the course of sepsis and are described as MARS (Mixed Antagonist Response Syndrome). The aim of these processes is to keep inflammation at an appropriate level. CARS often leads to suppression of the immune system, which leaves patients vulnerable to secondary infection. Unless the underlying infection (and LPS overload) is rapidly brought under control, the patient usually dies. The ability of TLR4 to respond to a distinct LPS species are clinically important. Pathogenic bacteria may employ LPS with low biological activity to evade proper recognition by the TLR4/MD 2 system, dampening the host immune response and increasing the risk of bacterial dissemination. On the other hand, such LPS would not be able to induce septic shock in susceptible patients, rendering septic complications more manageable. Yet, defining and understanding how even the smallest structural differences between the very similar LPS species may affect the activation of the immune response may provide the mechanism for the fine tuning of the latter and new insights to immunomodulatory processes.

Антибиотики

В руководствах по лечению рекомендуется введение антибиотиков широкого спектра действия в течение первого часа после установления диагноза септического шока. Своевременная антимикробная терапия важна, поскольку риск летального исхода увеличивается примерно на 10% за каждый час задержки с началом приема антибиотиков. Норэпинефрин является вазопрессором выбора, при необходимости к норэпинефрину можно добавить эпинефрин. Вазопрессин в низких дозах также может использоваться в дополнение к норэпинефрину, но не рекомендуется в качестве терапии первой линии. Допамин может вызывать тахикардию и аритмии и рекомендуется только в сочетании с норэпинефрином у пациентов с брадикардией и низким риском развития аритмий. При начальном лечении гипотензии при септическом шоке целью вазопрессорной терапии является достижение среднего артериального давления (САД) 65 мм рт. ст.

Метиленовый синий

Было обнаружено, что метиленовый синий эффективен при данном состоянии. Хотя применение метиленового синего в основном изучалось у взрослых, его эффективность также была продемонстрирована у детей. Механизм его действия, как полагают, связан с ингибированием пути оксида азота – циклического гуанозинмонофосфата. Этот путь чрезмерно активирован при септическом шоке. Метиленовый синий оказался эффективным в случаях, резистентных к стандартной терапии. Этот эффект был впервые описан в начале 1990-х годов.

Другое

Хотя имеются предварительные данные, свидетельствующие о том, что терапия бета-блокаторами может помочь контролировать частоту сердечных сокращений, этих данных недостаточно для ее рутинного применения. Есть предварительные свидетельства того, что стероиды могут быть полезны для улучшения исходов. Существуют предварительные данные о потенциальной пользе гемоперфузии через колонну с иммобилизованным полимиксином B при лечении септического шока. В настоящее время проводятся клинические испытания, и данная методика используется в Японии и Западной Европе. В Кокрейновском обзоре 2011 года было показано, что рекомбинантный активированный протеин C (дротрекогин альфа) не снижает смертность, но увеличивает риск кровотечений, поэтому его применение не рекомендуется. Дротрекогин альфа (Xigris) был отозван с рынка в октябре 2011 года.

Эпидемиология

В мире ежегодно регистрируется более 20 миллионов случаев сепсиса, а смертность от септического шока достигает 50% даже в развитых странах. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, септический шок является тринадцатой ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах и наиболее частой причиной смерти в отделениях интенсивной терапии. В последние десятилетия наблюдается рост смертности от септического шока, что связывают с увеличением числа инвазивных медицинских устройств и процедур, ростом числа пациентов с ослабленным иммунитетом и общим увеличением доли пожилых пациентов. В центрах специализированной медицинской помощи (таких как хосписы) частота бактериемии в 2-4 раза выше, чем в центрах первичной медико-санитарной помощи, причем 75% этих случаев – инфекции, приобретенные в стационаре. Инфицирование бактериями или грибками может приводить к различным системным признакам и симптомам. Ранее примерно 70% случаев септического шока были связаны с грамотрицательными бактериями, продуцирующими эндотоксины, однако с появлением MRSA и увеличением использования артериальных и венозных катетеров грамотрицательные и грамположительные бактерии вызывают заболевание примерно с одинаковой частотой. В порядке возрастания тяжести выделяют: бактериемию или фунгемию; сепсис, тяжелый сепсис или септический синдром; септический шок, рефрактерный септический шок, синдром множественной органной недостаточности и смерть. 35% случаев септического шока обусловлены инфекциями мочевыводящих путей, 15% – инфекциями дыхательных путей, 15% – катетерами, установленными в кожу (например, внутривенными катетерами), а более 30% случаев имеют идиопатическое происхождение. Уровень смертности от сепсиса, особенно при отсутствии быстрого лечения необходимыми препаратами в стационаре, составляет около 40% у взрослых и 25% у детей. Он значительно возрастает, если сепсис остается нелеченым более семи дней.