Моноциты: типы, функции и роль в иммунитете

Введение

Подтип лейкоцитов

Моноциты — это тип лейкоцитов, или белых кровяных телец. Они являются самым крупным типом лейкоцитов в крови и способны дифференцироваться в макрофаги и дендритные клетки, происходящие из моноцитов. Являясь частью врожденного иммунитета позвоночных, моноциты также оказывают влияние на адаптивные иммунные ответы и выполняют функции восстановления тканей. В крови человека выделяют как минимум три подкласса моноцитов, различающихся по фенотипическим рецепторам.

Структура

Моноциты имеют амебоидную форму и негранулированную цитоплазму. Таким образом, они классифицируются как агранулоциты, хотя иногда могут содержать небольшое количество азурофильных гранул и/или вакуолей. Диаметр моноцитов составляет 15–22 мкм, что делает их самым крупным типом клеток в периферической крови. Моноциты – это мононуклеарные клетки, их эллипсоидальное ядро часто имеет изрезанную или дольчатую форму, придавая ему вид боба или почки. Моноциты составляют от 2% до 10% от общего числа лейкоцитов в организме человека.

Разработка

Моноциты образуются в костном мозге из предшественников, называемых монобластами – бипотентными клетками, произошедшими от гематопоэтических стволовых клеток. Моноциты циркулируют в кровотоке около одного-трех дней, после чего обычно мигрируют в ткани по всему организму, где дифференцируются в макрофаги и дендритные клетки.

У мышей

У мышей моноциты можно разделить на две подпопуляции. Воспалительные моноциты (CX3CR1low, CCR2pos, Ly6Chigh, PD L1neg), которые соответствуют классическим человеческим CD14++ CD16− моноцитам, и резидентные моноциты (CX3CR1high, CCR2neg, Ly6Clow, PD L1pos), которые соответствуют неклассическим человеческим CD14+ CD16+ моноцитам. Резидентные моноциты способны патрулировать вдоль стенки эндотелия как в нормальном состоянии, так и при воспалении.

Функция

Моноциты – это механически активные клетки, которые мигрируют из крови в очаг воспаления для выполнения своих функций. Как было объяснено ранее, они могут дифференцироваться в макрофаги и дендритные клетки, но различные подпопуляции моноцитов также способны осуществлять специфические функции самостоятельно. В целом, моноциты и их производные – макрофаги и дендритные клетки – выполняют три основные функции в иммунной системе: фагоцитоз, презентацию антигена и продукцию цитокинов. Фагоцитоз – это процесс захвата микробов и частиц с последующим перевариванием и разрушением этого материала. Моноциты могут осуществлять фагоцитоз, используя вспомогательные (опсонизирующие) белки, такие как антитела или комплемент, которые покрывают патоген, а также путем прямого связывания с микробом через рецепторы распознавания паттернов, идентифицирующие патогены. Моноциты также способны уничтожать инфицированные клетки хозяина посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности. Вакуолизация может наблюдаться в клетке, недавно выполнившей фагоцитоз чужеродного материала.

Дифференциация на другие эффекторные клетки

Моноциты могут мигрировать в ткани и восполнять популяцию резидентных макрофагов. Макрофаги обладают высокой антимикробной и фагоцитарной активностью, тем самым защищая ткани от чужеродных веществ. Это клетки с крупным гладким ядром, большой площадью цитоплазмы и множеством внутриклеточных везикул для переработки чужеродного материала. Хотя они могут происходить из моноцитов, значительная их часть формируется еще до рождения в желточном мешке и печени плода. В культуре in vitro моноциты могут дифференцироваться в дендритные клетки при добавлении цитокинов – гранулоцитарно-макрофагального колониеобразующего фактора (GM-CSF) и интерлейкина-4. Однако такие клетки, полученные из моноцитов, сохраняют признаки моноцитов в своем транскриптоме и группируются с моноцитами, а не с полноценными дендритными клетками.

Специфические функции моноцитарных субпопуляций

Помимо способности к дифференцировке, моноциты могут также непосредственно регулировать иммунные ответы. Как было объяснено ранее, они способны к фагоцитозу. Клетки классической субпопуляции являются наиболее эффективными фагоцитами и могут дополнительно секретировать факторы, стимулирующие воспаление. Промежуточная субпопуляция важна для презентации антигена и стимуляции Т-лимфоцитов. Вкратце, презентация антигена – это процесс, в ходе которого микробиальные фрагменты, присутствующие в моноцитах после фагоцитоза, включаются в молекулы MHC. Затем они транспортируются на клеточную поверхность моноцитов (или макрофагов, или дендритных клеток) и представляются в виде антигенов для активации Т-лимфоцитов, которые затем запускают специфический иммунный ответ против антигена. Неклассические моноциты производят большое количество провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и интерлейкин 12, после стимуляции микробиологическими продуктами. Кроме того, у человека продемонстрировано патрулирующее поведение моноцитов как для классических, так и для неклассических моноцитов, что означает, что они медленно перемещаются вдоль эндотелия, чтобы выявлять патогены. Саид и соавторы показали, что активированные моноциты экспрессируют высокие уровни PD-1, что может объяснить более высокую экспрессию PD-1 в CD14+CD16++ моноцитах по сравнению с CD14++CD16− моноцитами. Активация моноцитов, экспрессирующих PD-1, посредством его лиганда PD-L1 индуцирует продукцию IL-10, которая активирует CD4 Th2 клетки и ингибирует функцию CD4 Th1 клеток. Многие факторы, продуцируемые другими клетками, могут регулировать хемотаксис и другие функции моноцитов. Эти факторы включают, в частности, химикины, такие как моноцитарный хемотактический белок 1 (CCL2) и моноцитарный хемотактический белок 3 (CCL7); определенные метаболиты арахидоновой кислоты, такие как лейкотриен B4 и члены семейства 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и 5-оксоэйкозатетраеновой кислоты, агонисты рецептора OXE1 (например, 5-HETE и 5-оксо ETE); и N-формилметиониллейцилфенилаланин и другие N-формилированные олигопептиды, которые синтезируются бактериями и активируют рецептор формильных пептидов 1. Другие микробиологические продукты могут непосредственно активировать моноциты, что приводит к продукции провоспалительных и, с некоторой задержкой, противовоспалительных цитокинов. Типичными цитокинами, продуцируемыми моноцитами, являются TNF, IL-1 и IL-12.

Aside from their differentiation capacity, monocytes can also directly regulate immune responses. As explained before, they are able to perform phagocytosis. Cells of the classical subpopulation are the most efficient phagocytes and can additionally secrete inflammation stimulating factors. The intermediate subpopulation is important for antigen presentation and T lymphocyte stimulation. Briefly, antigen presentation describes a process during which microbial fragments that are present in the monocytes after phagocytosis are incorporated into MHC molecules. They are then trafficked to the cell surface of the monocytes (or macrophages or dendritic cells) and presented as antigens to activate T lymphocytes, which then mount a specific immune response against the antigen. Non classical monocytes produce high amounts of pro inflammatory cytokines like tumor necrosis factor and interleukin 12 after stimulation with microbial products. Furthermore, a monocyte patrolling behavior has been demonstrated in humans both for the classical and the non classical monocytes, meaning that they slowly move along the endothelium to examine it for pathogens. Said et al. showed that activated monocytes express high levels of PD 1 which might explain the higher expression of PD 1 in CD14+CD16++ monocytes as compared to CD14++CD16− monocytes. Triggering monocytes expressed PD 1 by its ligand PD L1 induces IL 10 production, which activates CD4 Th2 cells and inhibits CD4 Th1 cell function. Many factors produced by other cells can regulate the chemotaxis and other functions of monocytes. These factors include most particularly chemokines such as monocyte chemotactic protein 1 (CCL2) and monocyte chemotactic protein 3 (CCL7); certain arachidonic acid metabolites such as leukotriene B4 and members of the 5 hydroxyicosatetraenoic acid and 5 oxo eicosatetraenoic acid family of OXE1 receptor agonists (e. g., 5 HETE and 5 oxo ETE); and N Formylmethionine leucyl phenylalanine and other N formylated oligopeptides which are made by bacteria and activate the formyl peptide receptor 1. Other microbial products can directly activate monocytes and this leads to production of pro inflammatory and, with some delay, of anti inflammatory cytokines. Typical cytokines produced by monocytes are TNF, IL 1, and IL 12.

Клиническое значение

Количество моноцитов входит в состав общего анализа крови и выражается либо в процентах от общего числа лейкоцитов, либо в абсолютных значениях. Оба показателя могут быть полезны, однако эти клетки стали надежными диагностическими инструментами только при определении подгрупп моноцитов. Моноцитарные клетки могут влиять на тяжесть течения и прогрессирование заболевания у пациентов с COVID-19.

Моноцитопения

Моноцитопения – это форма лейкопении, связанная с недостатком моноцитов. Очень низкое количество этих клеток выявляется после терапии иммуносупрессивными глюкокортикоидами. Также, неклассические моноциты SLAN+ значительно снижены у пациентов с наследственной диффузной лейкоэнцефалопатией с сфероидами – неврологическим заболеванием, обусловленным мутациями в гене рецептора фактора, стимулирующего колонию макрофагов.