Введение

Тип белых кровяных клеток

Макрофаги (сокращенно Mφ, MΦ или MP) (от греческого μακρός (makrós) = большой, φαγεῖν (phagein) = есть, что означает «большие поедатели») – это тип белых кровяных клеток врожденной иммунной системы, которые поглощают и переваривают патогены, такие как раковые клетки, микробы, клеточный детрит и чужеродные вещества, лишенные белков, специфичных для здоровых клеток организма, на своей поверхности. Этот процесс называется фагоцитозом и служит для защиты организма от инфекций и повреждений. Макрофаги обнаруживаются практически во всех тканях, где они патрулируют в поисках потенциальных патогенов, перемещаясь посредством амебоидного движения. Они принимают различные формы (под разными названиями) во всем организме (например, гистиоциты, клетки Купфера, альвеолярные макрофаги, микроглия и другие), но все они являются частью мононуклеарной фагоцитарной системы. Помимо фагоцитоза, макрофаги играют важную роль в неспецифической защите (врожденном иммунитете) и также способствуют запуску специфических защитных механизмов (адаптивного иммунитета) путем привлечения других иммунных клеток, таких как лимфоциты. Например, они важны в качестве антигенпрезентирующих клеток для Т-лимфоцитов. У людей дисфункция макрофагов вызывает тяжелые заболевания, такие как хроническая гранулематозная болезнь, приводящая к частым инфекциям. Помимо усиления воспаления и стимуляции иммунной системы, макрофаги также выполняют важную противовоспалительную функцию и могут снижать иммунные реакции путем высвобождения цитокинов. Макрофаги, способствующие воспалению, называются M1-макрофагами, а те, которые уменьшают воспаление и стимулируют восстановление тканей, – M2-макрофагами. Это различие отражается в их метаболизме: M1-макрофаги обладают уникальной способностью метаболизировать аргинин в «молекулу-убийцу» – оксид азота, в то время как M2-макрофаги обладают уникальной способностью метаболизировать аргинин в «молекулу-восстановителя» – орнитин. Однако эта дихотомия в последнее время подвергается сомнению, поскольку обнаружена большая сложность. Макрофаги человека имеют диаметр около 30 мкм и образуются в тканях в результате дифференцировки моноцитов. Их можно идентифицировать с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимического окрашивания по специфической экспрессии белков, таких как CD14, CD40, CD11b, CD64, F4/80 (мыши) / EMR1 (человек), лизозим M, MAC 1/MAC 3 и CD68. Макрофаги были впервые обнаружены и названы Элией Мечниковым, зоологом Российской империи, в 1884 году.

Разработка

Макрофаги, присутствующие в здоровых тканях взрослого организма, либо происходят из циркулирующих моноцитов, либо формируются до рождения и затем поддерживаются в течение всей взрослой жизни независимо от моноцитов. В отличие от этого, большинство макрофагов, накапливающихся в очагах заболевания, обычно происходят из циркулирующих моноцитов. Экстравазация лейкоцитов описывает процесс проникновения моноцитов в поврежденную ткань через эндотелий кровеносных сосудов, где они дифференцируются в макрофаги. Моноциты привлекаются к поврежденному участку химическими веществами посредством хемотаксиса, который запускается различными стимулами, включая поврежденные клетки, патогены и цитокины, выделяемые макрофагами, уже присутствующими в очаге. В некоторых органах, таких как яички, показано, что макрофаги заселяют их путем пролиферации. В отличие от недолговечных нейтрофилов, макрофаги выживают в организме дольше, до нескольких месяцев.

Фагоцитоз

Макрофаги являются профессиональными фагоцитами и высокоспециализированы в удалении умирающих или мертвых клеток и клеточного детрита. Эта роль важна при хроническом воспалении, поскольку на ранних стадиях воспаления доминируют нейтрофилы, которые поглощаются макрофагами по мере созревания (см. CD31 для описания этого процесса). Нейтрофилы первоначально привлекаются к очагу, где выполняют свою функцию и погибают, после чего они сами или их внеклеточные ловушки нейтрофилов фагоцитируются макрофагами. По прибытии в очаг, первая волна нейтрофилов, после процесса старения и первых 48 часов, стимулирует появление макрофагов, которые затем поглощают стареющие нейтрофилы. Когда макрофаг поглощает патоген, патоген попадает в фагосому, которая затем сливается с лизосомой. Внутри фаголизосомы ферменты и токсичные пероксиды переваривают патоген. Однако некоторые бактерии, такие как Mycobacterium tuberculosis, приобрели устойчивость к этим методам переваривания. Тифоидные сальмонеллы индуцируют собственный фагоцитоз макрофагами хозяина in vivo и подавляют переваривание лизосомальным действием, тем самым используя макрофаги для собственной репликации и вызывая апоптоз макрофагов. Макрофаги могут переварить более 100 бактерий, прежде чем в конечном итоге погибнут из-за собственных пищеварительных веществ.

Роль в врожденном иммунном ответе

Когда патоген проникает в организм, макрофаги, находящиеся в тканях, одни из первых приступают к ответу. Две основные функции макрофагов-резидентов тканей – фагоцитоз поступающего антигена и секреция провоспалительных цитокинов, которые индуцируют воспаление и привлекают другие иммунные клетки к очагу поражения.

Фагоцитоз патогенных микроорганизмов

Макрофаги могут интернализировать антигены посредством рецептор-опосредованного фагоцитоза. Макрофаги обладают широким спектром рецепторов распознавания паттернов (PRR), которые способны распознавать молекулярные паттерны, связанные с микроорганизмами (MAMP), происходящие от патогенов. Многие PRR, такие как Toll-подобные рецепторы (TLR), скребблер-рецепторы (SR), C-типовые лектиновые рецепторы и другие, распознают патогены для фагоцитоза. Опсонины могут усиливать адгезию между макрофагом и патогеном в процессе фагоцитоза, поэтому обычно повышают фагоцитарную активность макрофагов. И белки комплемента, и антитела способны связываться с антигенами и опсонизировать их. Макрофаги экспрессируют рецепторы комплемента 1 (CR1) и 3 (CR3), которые распознают соответственно белки комплемента C3b и iC3b, связанные с патогеном, а также γ-рецепторы, связывающие Fc-фрагмент (FcγR), распознающие Fc-область иммуноглобулинов G (IgG), связанных с антигеном. Во время фагоцитоза и переваривания патогенов макрофаги переживают респираторный взрыв, при котором увеличивается потребление кислорода для обеспечения энергией, необходимой для производства реактивных форм кислорода (ROS) и других антимикробных молекул, осуществляющих переваривание поглощенных патогенов.

Секреция цитокинов

Распознавание MAMP PRR-клетами может активировать резидентные в тканях макрофаги для секреции провоспалительных цитокинов, которые рекрутируют другие иммунные клетки. Среди PRR, TLR играют основную роль в передаче сигнала, приводящей к продукции цитокинов. Системно, IL-1β, IL-6 и TNF-α индуцируют лихорадку и инициируют реакцию острой фазы, в ходе которой печень секретирует белки острой фазы. Локально, IL-1β и TNF-α вызывают вазодилатацию, при которой расширяются щели между эпителиальными клетками кровеносных сосудов, и повышается экспрессия молекул адгезии на эпителиальных клетках для индукции экстравазации лейкоцитов. Макрофаги также рекрутируют другие иммунные клетки, такие как моноциты, дендритные клетки, естественные киллеры, базофилы, эозинофилы и Т-клетки, посредством хемокинов, таких как CCL2, CCL4, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и CXCL11. IFN-γ усиливает врожденный иммунный ответ, индуцируя более агрессивный фенотип у макрофагов, что позволяет им более эффективно уничтожать патогены. (включая окрашивание исключения синего трипана).

Взаимодействие с CD4+ Т-помощными клетками

Макрофаги — профессиональные клетки, представляющие антигены (APC), то есть они способны представлять пептиды, полученные из фагоцитозированных антигенов, на молекулах главного комплекса гистосовместимости (MHC) II на своей клеточной поверхности для Т-хелперов. Макрофаги не являются первичными активаторами наивных Т-хелперов, которые ранее не активировались, поскольку резидентные в тканях макрофаги не мигрируют в лимфатические узлы, где находятся наивные Т-хелперы. Хотя макрофаги также обнаруживаются во вторичных лимфоидных органах, таких как лимфатические узлы, они не располагаются в Т-клеточных зонах и неэффективны в активации наивных Т-хелперов. Следовательно, макрофаги взаимодействуют главным образом с ранее активированными Т-хелперами, покинувшими лимфатический узел и достигшими места инфекции, или с резидентными в тканях Т-клетками памяти.

Активация

Макрофаги могут приобретать различные фенотипы активации посредством взаимодействия с разными подгруппами Т-хелперов, такими как TH1 и TH2. После того как TCR клеток TH1 распознает специфический антигенный пептид, связанный с молекулами MHC класса II на макрофагах, клетки TH1 1) секретируют IFN γ и 2) повышают экспрессию лиганда CD40 (CD40L), который связывается с CD40 на макрофагах. Макрофаги, расположенные вблизи активированных лимфоцитов, часто сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки, которые, по-видимому, обладают повышенной антимикробной активностью благодаря близости к TH1-клеткам, но со временем клетки в центре начинают погибать и формировать некротическую ткань. TH2-клетки секретируют IL-4 и IL-13, которые активируют макрофаги, превращая их в макрофаги M2, также известные как альтернативно активированные макрофаги. Макрофаги M2 экспрессируют аргиназу 1, фермент, который превращает аргинин в орнитин и мочевину.

Взаимодействие с CD8+ цитотоксическими Т-клетками

Другая часть активации адаптивного иммунитета включает стимуляцию CD8+ Т-клеток посредством перекрестной презентации антигенных пептидов на молекулах MHC I класса. Исследования показали, что провоспалительные макрофаги способны к перекрестной презентации антигенов на молекулах MHC I класса, однако вопрос о том, играет ли перекрестная презентация макрофагов роль в активации наивных или клеток памяти CD8+ Т-клеток, остается неясным.

Подтипы

Существует несколько активированных форм макрофагов. M1 "убийцы" активируются ЛПС и IFN-гаммой и секретируют высокие уровни IL-12 и низкие уровни IL-10. Макрофаги M1 обладают провоспалительными, бактерицидными и фагоцитарными функциями. В отличие от этого, обозначение M2 "ремонт" (также называемые альтернативно активированными макрофагами) в широком смысле относится к макрофагам, которые функционируют в конструктивных процессах, таких как заживление ран и восстановление тканей, а также к тем, которые подавляют повреждающую активацию иммунной системы, производя противовоспалительные цитокины, такие как IL-10. M2 является фенотипом резидентных тканевых макрофагов и может быть дополнительно увеличена IL-4. Макрофаги M2 производят высокие уровни IL-10, TGF-бета и низкие уровни IL-12. Макрофаги, связанные с опухолью, в основном относятся к фенотипу M2 и, по-видимому, активно способствуют росту опухоли. Макрофаги существуют в различных фенотипах, которые определяются их ролью в созревании раны. Фенотипы можно разделить на две основные категории: M1 и M2. Макрофаги M1 являются доминирующим фенотипом, наблюдаемым на ранних стадиях воспаления, и активируются четырьмя ключевыми медиаторами: интерфероном γ (IFN γ), фактором некроза опухоли (TNF) и молекулярными паттернами, связанными с повреждением (DAMPs). Эти медиаторы создают провоспалительный ответ, который, в свою очередь, производит провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 и TNF. В отличие от макрофагов M1, макрофаги M2 секретируют противовоспалительный ответ при добавлении интерлейкина-4 или интерлейкина-13. Они также играют роль в заживлении ран и необходимы для реваскуляризации и реэпителизации. Макрофаги M2 делятся на четыре основных типа в зависимости от их роли: M2a, M2b, M2c и M2d. Механизмы определения фенотипов M2 все еще обсуждаются, но исследования показали, что их микроокружение позволяет им адаптироваться к наиболее подходящему фенотипу для эффективного заживления раны.

Роль в регенерации мышц

Первый шаг к пониманию важности макрофагов в восстановлении, росте и регенерации мышц заключается в том, что с началом повреждающего мышечного напряжения возникают две "волны" макрофагов – субпопуляции, которые оказывают и не оказывают прямого влияния на восстановление мышц. Первая волна представляет собой фагоцитарную популяцию, которая активизируется в периоды повышенной нагрузки на мышцы, достаточной для вызывания лизиса мышечной мембраны и воспаления, позволяя ей проникать внутрь и разрушать содержимое поврежденных мышечных волокон. Эти ранние, инвазивные фагоцитарные макрофаги достигают максимальной концентрации примерно через 24 часа после начала какого-либо повреждения или перегрузки мышечных клеток. Их концентрация быстро снижается после 48 часов.

Роль в заживлении ран

Макрофаги необходимы для заживления ран. Они заменяют полиморфноядерные нейтрофилы как преобладающие клетки в ране ко второму дню после повреждения. Моноциты из кровотока, привлеченные факторами роста, выделяемыми тромбоцитами и другими клетками, проникают в область раны через стенки кровеносных сосудов. Количество моноцитов в ране достигает пика через один-полтора дня после получения травмы. Попав в область раны, моноциты созревают в макрофаги. В селезенке содержится половина моноцитов организма в резерве, готовых к мобилизации в поврежденную ткань. Основная роль макрофагов заключается в фагоцитозе бактерий и поврежденных тканей. Макрофаги также секретируют ряд факторов, таких как факторы роста и другие цитокины, особенно в течение третьего и четвертого дней после ранения. Эти факторы привлекают в эту область клетки, участвующие в стадии пролиферации при заживлении. Макрофаги также могут сдерживать фазу сокращения. Макрофаги, стимулируемые низким содержанием кислорода в окружающей среде, производят факторы, индуцирующие и ускоряющие ангиогенез, а также стимулируют клетки, которые повторно эпителизируют рану, создают грануляционную ткань и формируют новый внеклеточный матрикс. Секретируя эти факторы, макрофаги способствуют переходу процесса заживления раны на следующую стадию.

Роль в регенерации конечностей

Ученые выяснили, что макрофаги, помимо поглощения остатков разрушенных тканей, играют важную роль в типичной регенерации конечностей у саламандр. Они обнаружили, что удаление макрофагов у саламандры приводило к прекращению регенерации конечности и образованию рубцовой ткани. Этот процесс повторяется, поскольку пигмент из погибших дермальных макрофагов фагоцитируется их потомками, сохраняя татуировку на прежнем месте.

Роль в тканевом гомеостазе

Каждая ткань содержит свою собственную специализированную популяцию резидентных макрофагов, которые поддерживают двусторонние взаимодействия со стромой и функциональной тканью. Эти резидентные макрофаги являются неподвижными (не мигрирующими), обеспечивают необходимые факторы роста для поддержания физиологической функции ткани (например, взаимодействие макрофагов с нейронами в кишечнике) и могут активно защищать ткань от воспалительного повреждения.

Нервоассоциированные макрофаги

Нервные макрофаги или НАМ – это макрофаги, резидентные в тканях, которые ассоциированы с нервами. Некоторые из них известны своей удлиненной морфологией, достигающей 200 мкм.

Клиническое значение

Из-за их роли в фагоцитозе, макрофаги вовлечены во многие заболевания иммунной системы. Например, они участвуют в формировании гранулем – воспалительных очагов, которые могут быть вызваны широким спектром заболеваний. Были описаны некоторые, преимущественно редкие, нарушения, связанные с неэффективным фагоцитозом и дисфункцией макрофагов.

В качестве хозяина для внутриклеточных патогенов

В своей роли фагоцитарной иммунной клетки макрофаги отвечают за захват и уничтожение патогенов. Некоторые патогены обходят этот процесс и выживают внутри макрофага, что обеспечивает им укрытие от иммунной системы и возможность размножения. К заболеваниям, характеризующимся подобным поведением, относятся туберкулез (вызываемый Mycobacterium tuberculosis) и лейшманиоз (вызываемый видами Leishmania). Чтобы минимизировать риск стать хозяином для внутриклеточных бактерий, макрофаги выработали защитные механизмы, такие как индукция оксида азота и реактивных форм кислорода, токсичных для микроорганизмов. Макрофаги также способны ограничивать поступление питательных веществ к микробам и индуцировать аутофагию.

Туберкулез

Поглощенный макрофагом, возбудитель туберкулеза Mycobacterium tuberculosis избегает клеточных защитных механизмов и использует клетку для репликации. Недавние данные свидетельствуют о том, что в ответ на легочную инфекцию Mycobacterium tuberculosis периферические макрофаги дифференцируются в фенотип M1. Фенотип M1 макрофагов характеризуется усиленной секрецией провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α и IL-6) и повышенной гликолитической активностью, необходимой для элиминации инфекции.

Другие

Аденовирус (наиболее частая причина конъюнктивита) может сохраняться в латентном состоянии в макрофаге хозяина, с продолжающимся выделением вируса в течение 6–18 месяцев после первоначального заражения. Brucella spp. может оставаться латентной в макрофаге посредством ингибирования слияния фагосомы и лизосомы, вызывая бруцеллез (волнообразную лихорадку). Legionella pneumophila, возбудитель болезни легионеров, также обосновывается внутри макрофагов.

Сердечные заболевания

Макрофаги являются основными клетками, участвующими в формировании прогрессирующих атеросклеротических бляшек. Локальная рекрутация макрофагов происходит после начала острого инфаркта миокарда. Эти макрофаги удаляют клеточный детрит, апоптотические клетки и подготавливают ткани к регенерации. Макрофаги защищают от желудочковой тахикардии, вызванной ишемией, у мышей с гипокалиемией.

ВИЧ-инфекция

Макрофаги также играют роль при инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Подобно Т-клеткам, макрофаги могут быть инфицированы ВИЧ и даже служить резервуаром для непрерывной репликации вируса во всем организме. ВИЧ может проникать в макрофаги посредством связывания gp120 с CD4 и вторым мембранным рецептором CCR5 (хемокиновым рецептором). И циркулирующие моноциты, и макрофаги являются резервуаром для вируса. Макрофаги более устойчивы к инфицированию ВИЧ-1, чем CD4+ Т-клетки, хотя восприимчивость к ВИЧ-инфекции варьируется в зависимости от подтипа макрофагов.

Рак

Макрофаги могут способствовать росту опухоли и ее прогрессированию, стимулируя пролиферацию и инвазию опухолевых клеток, поддерживая опухолевый ангиогенез и подавляя противоопухолевые иммунные клетки. Воспалительные соединения, такие как фактор некроза опухоли (TNF) альфа, выделяемый макрофагами, активируют генный переключатель ядерного фактора каппа B. NF κB затем проникает в ядро опухолевой клетки и активирует выработку белков, блокирующих апоптоз и стимулирующих пролиферацию клеток и воспаление. Более того, макрофаги служат источником многих проангиогенных факторов, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор некроза опухоли альфа (TNF альфа), фактор стимуляции колоний макрофагов (M-CSF/CSF1) и IL-1 и IL-6, что дополнительно способствует росту опухоли. Показано, что макрофаги инфильтрируют различные опухоли. Их количество коррелирует с неблагоприятным прогнозом при определенных видах рака, включая рак молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря, головного мозга и предстательной железы. Некоторые опухоли также могут продуцировать факторы, включая M-CSF/CSF1, MCP-1/CCL2 и ангиотензин II, которые стимулируют усиление и мобилизацию макрофагов в опухолях. Кроме того, субкапсулярные синусовые макрофаги в лимфатических узлах, дренирующих опухоль, могут подавлять прогрессирование рака, ограничивая распространение опухолевого материала.

Лечение рака

Экспериментальные исследования показывают, что макрофаги могут влиять на все виды терапии, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию и таргетную терапию. Макрофаги могут оказывать как положительное, так и отрицательное влияние на результаты лечения. Макрофаги могут оказывать защитное действие различными способами: они могут удалять мертвые опухолевые клетки (в процессе, называемом фагоцитозом) после лечения, приводящего к гибели этих клеток; они могут служить депо для некоторых противораковых препаратов; они также могут быть активированы некоторыми терапиями для стимуляции противоопухолевого иммунитета. Макрофаги также могут оказывать вредное воздействие: например, они могут подавлять эффективность различных химиотерапий, лучевой терапии и иммунотерапий. Поскольку макрофаги способны регулировать прогрессирование опухоли, в настоящее время у пациентов с раком тестируются терапевтические стратегии, направленные на уменьшение их числа или изменение их фенотипов. Однако макрофаги также участвуют в цитотоксичности, опосредованной антителами (ADCC), и считается, что этот механизм играет важную роль в эффективности некоторых антител, используемых в иммунотерапии рака.

Ожирение

Было замечено, что увеличение числа провоспалительных макрофагов в жировой ткани при ожирении способствует развитию осложнений ожирения, включая инсулинорезистентность и диабет 2 типа. Поэтому модуляция воспалительного статуса макрофагов жировой ткани рассматривается как потенциальная терапевтическая цель для лечения заболеваний, связанных с ожирением. Хотя макрофаги жировой ткани подвергаются противовоспалительному гомеостатическому контролю посредством симпатической иннервации, эксперименты на мышах с нокаутом гена ADRB2 показали, что этот эффект осуществляется косвенно, через модуляцию функции адипоцитов, а не через прямое воздействие на бета-2 адренергические рецепторы, что позволяет предположить, что адренергическая стимуляция макрофагов может быть недостаточной для влияния на воспаление или функцию жировой ткани при ожирении. В жировой ткани мышей с дефицитом CCR2 наблюдается повышенное количество эозинофилов, усиленная альтернативная активация макрофагов и предрасположенность к экспрессии цитокинов 2 типа. Более того, этот эффект усиливался при развитии ожирения у мышей на диете с высоким содержанием жиров. Это частично обусловлено изменением фенотипа макрофагов, вызванным некрозом жировых клеток (адипоцитов). У людей с ожирением некоторые адипоциты разрушаются и подвергаются некротической гибели, что приводит к переключению резидентных макрофагов M2 на фенотип M1. Это одна из причин хронического системного воспаления низкой степени тяжести, связанного с ожирением.

Кишечные макрофаги

Хотя по структуре они очень похожи на тканевые макрофаги, кишечные макрофаги приобрели специфические характеристики и функции, обусловленные их естественной средой обитания – пищеварительным трактом. Макрофаги и кишечные макрофаги обладают высокой пластичностью, что приводит к изменению их фенотипа под воздействием окружающей среды. Как и макрофаги, кишечные макрофаги являются дифференцированными моноцитами, однако кишечные макрофаги должны сосуществовать с микробиомом в кишечнике. Это представляет собой проблему, поскольку бактерии, находящиеся в кишечнике, не распознаются как "собственные" и могут быть потенциальными целями для фагоцитоза. Чтобы предотвратить уничтожение кишечных бактерий, кишечные макрофаги выработали ключевые отличия от других макрофагов. Прежде всего, кишечные макрофаги не индуцируют воспалительные реакции. В то время как тканевые макрофаги высвобождают различные провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-6 и TNF-α, кишечные макрофаги не производят и не секретируют воспалительные цитокины. Это изменение напрямую обусловлено микроокружением кишечных макрофагов. Окружающие кишечные эпителиальные клетки выделяют TGF-β, который вызывает переход от провоспалительного макрофага к невоспалительному. Отсутствие рецепторов LPS также важно для кишечника, поскольку кишечные макрофаги не распознают молекулярные паттерны, связанные с микроорганизмами (MAMPs/PAMPs) кишечного микробиома. Они также не экспрессируют рецепторы факторов роста IL-2 и IL-3. Механизм изменения кишечных макрофагов посредством рекрутирования новых моноцитов или изменения уже присутствующих кишечных макрофагов пока не установлен.

История

Макрофаги были впервые обнаружены в конце XIX века Эли Мечниковым. Эли Мечников совершил революцию в изучении макрофагов, объединив философские взгляды и эволюционное исследование жизни. Позднее, в 1960-х годах, Ван Фурт предположил, что циркулирующие моноциты крови у взрослых обеспечивают происхождение всех тканевых макрофагов. В последние годы публикации, посвященные макрофагам, привели к мнению о том, что многие резидентные (обитающие в тканях) макрофаги не зависят от моноцитов крови, поскольку формируются на эмбриональной стадии развития. В XXI веке все представления о происхождении макрофагов (в тканях) были обобщены, чтобы предположить, что физиологически сложные организмы формируют макрофаги независимо, посредством механизмов, не обязательно зависящих от моноцитов крови.