Введение
Состояние крови
Эозинофилия – это состояние, при котором количество эозинофилов в периферической крови превышает норму. Гипереозинофилия – это повышение количества эозинофилов в крови человека выше 1,5 × 109/л (т.е. 1500/мкл). Гипереозинофильный синдром – это устойчивое повышение этого показателя выше 1,5 × 109/л (т.е. 1500/мкл), сопровождающееся признаками повреждения тканей, вызванного эозинофилами. Обычно эозинофилы составляют менее 7% циркулирующих лейкоцитов. Эозинофилия сама по себе не является заболеванием (а лишь признаком), если она не идиопатическая. Нормальное количество эозинофилов в крови человека обычно колеблется от 100 до 500 на 1 мкл. Поддержание этих уровней обеспечивается балансом между выработкой эозинофилов клетками-предшественниками эозинофилов костного мозга, называемыми CFU Eos, и эмиграцией циркулирующих эозинофилов из крови через посткапилярные венулы в ткани. Эозинофилы составляют небольшой процент лейкоцитов периферической крови (обычно менее 8%), имеют период полураспада в кровообращении всего 8–18 часов, но сохраняются в тканях в течение как минимум нескольких недель. Эозинофилы являются одной из форм терминально дифференцированных гранулоцитов; они нейтрализуют проникающие микробы, в первую очередь паразитов и гельминтов, но также и некоторые типы грибков и вирусов. Они также участвуют в отторжении трансплантата, болезни «Графт против хозяина» и уничтожении опухолевых клеток. Выполняя эти функции, эозинофилы производят и высвобождают по требованию широкий спектр токсичных реактивных видов кислорода (например, гипобромит, гипобромистую кислоту, супероксид и пероксид), а также по требованию высвобождают предварительно сформированный арсенал цитокинов, химиокинов, факторов роста, липидных медиаторов (например, лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов) и токсичных белков (например, металлопротеиназы, основной основной белок, катионный белок эозинофила, эозинофильная пероксидаза и нейротоксин, производный от эозинофилов). Эти агенты служат для организации мощных иммунных и воспалительных реакций, которые уничтожают проникающие микробы, чужеродные ткани и злокачественные клетки. При перепроизводстве и переактивации, что происходит в некоторых случаях гипереозинофилии и в меньшей степени эозинофилии, эозинофилы могут ошибочно направлять свои реактивные кислородные виды и арсенал предварительно сформированных молекул на нормальные ткани. Это может привести к серьезному повреждению таких органов, как легкие, сердце, почки и мозг.
Классификация
Гипереозинофилии можно разделить на подтипы в зависимости от их причин. Однако случаи эозинофилии с количеством эозинофилов от 500 до 1500/мкл могут соответствовать клиническим критериям и, таким образом, рассматриваться как относящиеся к одной из категорий гипереозинофилии: граница в 1500/мкл между гипереозинофилией и эозинофилией в некоторой степени условна. Существует как минимум два различных руководства по классификации гипереозинофилии/эозинофилии на подтипы. Рабочие группы по общей гематологии и гематоонкологии Британского комитета по стандартам в гематологии классифицируют эти состояния на: а) первичные, то есть вызванные нарушениями в линии эозинофильных клеток; б) вторичные, то есть вызванные заболеваниями, не связанными с эозинофилами; и в) идиопатические, с неустановленной причиной. Здесь эти две классификации объединены и расширены, чтобы включить множество форм вторичной, то есть реактивной гипереозинофилии/эозинофилии, а также дополнительный подтип – гипереозинофилия, ограниченная одним органом, при которой повреждение тканей, опосредованное эозинофилами, ограничено одним органом и часто, но не всегда, сопровождается повышенным уровнем эозинофилов в крови.
Первичная гипереозинофилия
Первичная гипереозинофилия обусловлена развитием клона эозинофилов, то есть группы генетически идентичных эозинофилов, происходящих из значительно мутировавшей клетки-предшественницы. Клон может оказаться доброкачественным, предобластным или откровенно злокачественным. Фундаментальным механизмом развития этих гипереозинофильных (или редко эозинофильных) заболеваний является мутация, которая усиливает пролиферацию, выживаемость и дальнейшую мутацию клеток, происходящих от исходно мутировавшей клетки. Существует несколько подтипов первичной гипереозинофилии.
Клональная гипереозинофилия
Клональная гипереозинофилия – это гипереозинофилия, вызванная премалигнизированным или малигнизированным клоном эозинофилов, несущим мутации в генах PDGFRA, PDGFRB или FGFR1, либо, альтернативно, хромосомной транслокацией, приводящей к образованию гена слияния PCM1-JAK2. Эти гены кодируют дисфункциональные белковые продукты, способные усиливать пролиферацию и/или выживаемость их родительских клеток, что приводит к формированию и непрерывному росту клона эозинофилов. Всемирная организация здравоохранения признает, что эти мутации обуславливают отдельные нозологические единицы, отличные от идиопатической гипереозинофилии и идиопатического гипереозинофильного синдрома. Выявление этих клонов может быть связано с повреждением тканей, но в любом случае указывает на необходимость специфической терапии, направленной на уменьшение размеров и подавление роста эозинофильного клона. В последнее время описаны мутации в других генах, вызывающие аналогичный тип клональной гипереозинофилии, однако они пока не признаны отдельными нозологическими единицами, отличными от идиопатической гипереозинофилии и идиопатического гипереозинофильного синдрома. К ним относятся мутации генов JAK2, ABL1 и FLT2, а также хромосомные транслокации, приводящие к образованию гена слияния ETV6-ACSL6.
Семейная эозинофилия
Семейная эозинофилия – редкое врожденное заболевание, характеризующееся стойким повышением уровня эозинофилов в крови, достигающим диагностических показателей эозинофилии или, что встречается гораздо чаще, гипереозинофилии. Это аутосомно-доминантное заболевание, при котором генетическое картирование семейной связи локализует ген, ответственный за него, на 5-й хромосоме в положении q31–q33, между маркерами D5S642 и D5S816. Этот участок содержит кластер генов цитокинов, включающий три гена, продукты которых участвуют в регуляции развития и пролиферации эозинофилов, а именно интерлейкин-3, интерлейкин-5 и фактор, стимулирующий колонии 2. Однако функциональные генетические полиморфизмы в промоторах, экзонах или интронах этих генов, а также в общем энхансере генов интерлейкина-3 или фактора, стимулирующего колонии 2, не обнаружены. Это позволяет предположить, что первичный дефект при семейной эозинофилии заключается не в мутации одного из этих генов, а в другом гене в этой области хромосомы. Клинические проявления и повреждение тканей, связанные с эозинофилией при этом заболевании, встречаются редко: семейная эозинофилия обычно имеет благоприятный прогноз по сравнению с другими врожденными и приобретенными эозинофильными заболеваниями.
Идиопатическая гипереозинофилия
Идиопатическая гипереозинофилия (также известная как гипереозинофилия неясного генеза, т.е. HEUS) – это заболевание, характеризующееся повышением уровня эозинофилов в крови до более чем 1500/мкл, выявленным как минимум при двух отдельных исследованиях. Это состояние нельзя связать с повреждением тканей, вызванным эозинофилами, или с первичной или вторичной причиной эозинофилии. Иными словами, это диагноз исключения, и его причина неизвестна. Со временем это состояние может трансформироваться в первичную гипереозинофилию, как правило, клональную гипереозинофилию, хронический эозинофильный лейкоз или эозинофилию, ассоциированную с другим гематологическим лейкозом. Заболевание также может сопровождаться повреждением тканей или органов и, следовательно, диагностироваться как гипереозинофильный синдром. Идиопатическая гипереозинофилия требует наблюдения для выявления развития вышеупомянутых более серьезных заболеваний.
Идиопатический гиперозиофильный синдром
Идиопатический гиперэозинофильный синдром – это заболевание, характеризующееся гипэрэозинофилией, связанной с повреждением тканей или органов, вызванным эозинофилами. Хотя повреждения могут возникать практически в любом органе или ткани, наиболее часто поражаются легкие, кожа, сердце, кровеносные сосуды, придаточные пазухи носа, почки и головной мозг. Ниже приведены основные заболевания, связанные с гипэрэозинофилией или эозинофилией, которые, как известно или предполагается, являются ее причиной.
Инфекции
Гельминты – частые причины гипереозинофилии и эозинофилии в районах, эндемичных по этим паразитам. Инфекции гельминтами, вызывающие повышение уровня эозинофилов в крови, включают: 1) нематоды (например, Angiostrongylus cantonensis и анкилостомоз), аскаридоз, стронгилоидоз, трихинеллез, висцеральная миграция личинок, гнатостомоз, цистицеркоз и эхинококкоз; 2) филяриоиды, например, тропическая легочная эозинофилия, лоаоз и онхоцеркоз; и 3) трематоды, например, шистосомоз, фасциолез, клонорхоз, парагонимоз и фасциолопсидоз. Другие инфекции, связанные с повышенным уровнем эозинофилов в крови, включают: инфекции, вызываемые простейшими (например, Isospora belli и Dientamoeba fragilis) и саркоцисты; грибковые инфекции (например, диссеминированный гистоплазмоз, криптококкоз [особенно при поражении центральной нервной системы] и кокцидиоидоз); и вирусные инфекции, например, Human T-лимфотропный вирус 1 и ВИЧ.
Аутоиммунные заболевания
Гипереозинофилия или эозинофилия могут быть связаны со следующими аутоиммунными заболеваниями: системная красная волчанка, эозинофильный фасциит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, дерматомиозит, тяжелый ревматоидный артрит, прогрессирующий системный склероз, синдром Шегрена, тромбоангиит облитера́нс, болезнь Бехчета, IgG4-ассоциированные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, саркоидоз, буллезный пемфигоид и герпетиформный дерматит. Некоторые типы пищевой аллергии также могут быть связаны с эозинофилией или, реже, гипереозинофилией. Аллергический эозинофильный эзофагит и синдром энтероколита, индуцированного пищевыми белками, обычно связаны с повышенным уровнем эозинофилов в крови.
Наркотики
Известно, что широкий спектр лекарственных препаратов может вызывать гипереозинофилию или эозинофилию, сопровождающуюся множеством аллергических симптомов. В редких случаях эти реакции протекают тяжело, приводя, например, к развитию лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Лекарственный гепатит, характеризующийся иммуноаллергической патологией и имеющий значительное пересечение с DRESS-синдромом, как правило, сопровождается той или иной степенью эозинофилии. Хотя практически любой препарат следует рассматривать как потенциальную причину этих признаков и симптомов, наиболее часто сообщается о следующих лекарствах и классах лекарств: пенициллины, цефалоспорины, дапсон, сульфонамиды, карбамазепин, фенитоин, ламотриджин, вальпроевая кислота, невирапин, эфавиренц и ибупрофен. Эти препараты могут вызывать тяжелые токсические реакции, такие как DRESS-синдром. К другим лекарственным средствам и классам лекарственных средств, которые часто вызывают повышение уровня эозинофилов в крови в сочетании с менее выраженными симптомами (например, не относящимися к DRESS-синдрому), относятся тетрациклины, доксициклин, линезолид, нитрофурантоин, метронидазол, карбамазепин, фенобарбитал, ламотриджин, вальпроат, дезипрамин, амитриптилин, флуоксетин, пироксикам, диклофенак, ингибиторы АПФ, абакавир, невирапин, ранитидин, циклоспорин и гидрохлоротиазид. Аллергические реакции на лекарства являются частой причиной эозинофилии, проявляющейся от диффузной макулопапулярной сыпи до тяжелых, угрожающих жизни лекарственных реакций с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Первичные иммунодефицитные заболевания
Первичные иммунодефицитные заболевания – это врожденные нарушения иммунной системы, обусловленные дефектными генами. Некоторые из этих расстройств иногда или часто ассоциированы с гипереозинофилией. В список таких расстройств входят дефицит ZAP70 (дефектный ген ZAP70), дефицит гамма-цепи CD3 (дефектный ген CD3G), дефицит MCHII (дефектный ген RFXANK), синдром Вискотта-Олдрича (дефектный ген WAS), синдром IPEX (дефектный ген IPEX), дефект гена CD40 и аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (дефектный ген рецептора Fas). Более 30 других первичных иммунодефицитных заболеваний иногда связаны с умеренным повышением уровня эозинофилов, то есть эозинофилией. Синдром гипер-IgE ассоциирован с гипереозинофилией или эозинофилией, вызванной мутациями в любом из следующих генов: STAT3, DOCK8, PGM3, SPINK5 и TYK2 (см. мутации при синдроме гипер-IgE). Синдром Оменна – это тяжелый комбинированный иммунодефицит, характеризующийся кожной сыпью, спленомегалией и лимфаденопатией, обусловленный патогенной мутацией в генах RAG1, RAG2 или, реже, в одном из нескольких других генов.
Ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией
Ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией – это заболевание, которое изначально классифицировалось как форма IgG4-ассоциированных заболеваний, но в настоящее время рассматривается как самостоятельная нозологическая единица. Заболевание характеризуется воспалением доброкачественных опухолей сосудистой системы кожи и, реже, других тканей. Опухоли состоят из гистиоцитоподобных эндотелиальных клеток, выраженно инфильтрированных лимфоцитами и эозинофилами, и ассоциируется с гипереозинофилией или эозинофилией.
Холестериновая эмболия
Переходная, колеблющаяся гипереозинофилия наблюдается у 60–80% людей с холестериновыми эмболиями. При этом заболевании кристаллы холестерина, находящиеся в атеросклеротической бляшке крупной артерии, отрываются, перемещаются по кровотоку и закупоривают более мелкие артерии. Это приводит к обструктивному повреждению различных органов и тканей. В пораженных тканях развивается острое воспаление с участием эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и плазматических клеток. Причина этой гипереозинофильной реакции неизвестна.
Недостаточность надпочечников
Класс стероидных гормонов, вырабатываемых надпочечниками, глюкокортикоиды, подавляют пролиферацию и выживаемость эозинофилов. При недостаточности надпочечников низкий уровень этих гормонов способствует увеличению пролиферации и выживаемости эозинофилов. Это приводит к повышению уровня эозинофилов в крови, обычно проявляющемуся как эозинофилия и, реже, гипереозинофилия.
Гипереозинофилии, ограниченные органами
Гипереозинофилия может возникать при повреждении конкретного органа вследствие массивной инфильтрации эозинофилами. Это состояние классифицируется в зависимости от пораженного органа и не рассматривается как форма первичной гипереозинофилии, вторичной гипереозинофилии или идиопатического гипереозинофильного синдрома, поскольку: а) эозинофилы, связанные с этим состоянием, не демонстрируют клональной природы; б) причина повышения уровня эозинофилов в крови не установлена; в) повреждение органа не доказано как вызванное эозинофилами; и г) в каждом конкретном случае заболевание обычно ограничено пораженным органом. Примеры органо-ограниченной гипереозинофилии включают эозинофильный миокардит, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный цистит, эозинофильную пневмонию, эозинофильный фасциит, эозинофильный фолликулит, эозинофильный целлюлит, эозинофильный васкулит и эозинофильную язву слизистой оболочки полости рта. К другим примерам органо-ограниченной гипереозинофилии относятся поражения сердца, почек, печени, толстой кишки, плевры легких, брюшины, жировой ткани, миометрия и синовиальной оболочки.
Диагноз
Диагноз ставится с помощью общего анализа крови (CBC). Однако в некоторых случаях может потребоваться более точное определение абсолютного количества эозинофилов.