Гиперурикемия: причины, симптомы и лечение повышенного уровня мочевой кислоты.

Введение

Гиперурикемия или гиперурикемия – это аномально высокий уровень мочевой кислоты в крови. В условиях pH жидкостей организма, мочевая кислота в основном существует в виде уратов, ионной формы. Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови выше 6 мг/дл для женщин, 7 мг/дл для мужчин и 5,5 мг/дл для подростков (до 18 лет) определяется как гиперурикемия. Количество уратов в организме зависит от баланса между количеством потребляемых с пищей пуринов, количеством уратов, синтезируемых в организме (например, в процессе обновления клеток), и количеством уратов, выводимых с мочой или через желудочно-кишечный тракт.

Признаки и симптомы

Если высокий уровень мочевой кислоты в крови не определяется в клинической лаборатории, гиперурикемия может не вызывать ощутимых симптомов у большинства людей. Симптомы подагры обычно проявляются в виде воспаления, отека и покраснения сустава, например, пальца ноги или колена, сопровождающихся интенсивной болью. Не у всех людей с гиперурикемией развивается подагра. Среди факторов, способствующих этому, наиболее важным является употребление алкоголя. Причины гиперурикемии можно классифицировать на три функциональных типа: повышенная продукция мочевой кислоты, сниженная экскреция мочевой кислоты и смешанный тип. Причины повышенной продукции включают высокое содержание пуринов в пище и усиленный метаболизм пуринов. Причины сниженной экскреции включают заболевания почек, некоторые лекарственные препараты и конкуренцию за выведение между мочевой кислотой и другими молекулами. К смешанным причинам относятся высокое потребление алкоголя и/или фруктозы с пищей, а также голодание.

Увеличение выработки мочевой кислоты

Диета, богатая пуринами, является распространенной, но незначительной причиной гиперурикемии. Как правило, одной лишь диеты недостаточно для развития гиперурикемии (см. Подагра). Продукты с высоким содержанием пуринов аденина и гипоксантина могут усугублять симптомы гиперурикемии. Различные исследования показали, что более высокие уровни мочевой кислоты положительно коррелируют с потреблением мяса и морепродуктов и отрицательно – с потреблением молочных продуктов. Миогенная гиперурикемия, возникающая в результате реакции миокиназы (аденолиткиназы) и цикла пуриновых нуклеотидов при низком уровне запасов АТФ в мышечных клетках (АДФ > АТФ), является распространенной патофизиологической особенностью гликогенозов, таких как ГСД III, ГСД V и ГСД VII, поскольку это метаболические миопатии, нарушающие способность мышечных клеток к выработке АТФ (энергии). При этих метаболических миопатиях миогенная гиперурикемия вызывается физической нагрузкой: уровень инозина, гипоксантина и мочевой кислоты в плазме крови повышается после тренировки и снижается в течение нескольких часов в состоянии покоя. Помимо нормальных колебаний (с генетической предрасположенностью), синдром лизиса опухоли приводит к экстремально высоким уровням мочевой кислоты, что в основном вызывает почечную недостаточность. Синдром Леш-Нихана также связан с очень высоким уровнем мочевой кислоты.

Снижение выделения мочевой кислоты

Основными лекарственными средствами, способствующими гиперурикемии за счет снижения экскреции, являются первичные антиурикозурики. Другие лекарства и агенты включают диуретики, салицилаты, пиразинамид, этамбутол, никотиновую кислоту, циклоспорин, 2-этиламино-1,3,4-тиадиазол и цитотоксические препараты. Ген SLC2A9 кодирует белок, который способствует транспорту мочевой кислоты в почках. Известно, что несколько однонуклеотидных полиморфизмов этого гена имеют значительную корреляцию с уровнем мочевой кислоты в крови. Гиперурикемия, сопутствующая несовершенному остеогенезу, была связана с мутацией в гене GPATCH8, выявленной с помощью экзомного секвенирования.

Кетогенная диета ухудшает способность почек к экскреции мочевой кислоты из-за конкуренции за транспорт между мочевой кислотой и кетонами. Повышенный уровень свинца в крови значительно коррелирует как с нарушением функции почек, так и с гиперурикемией (хотя причинно-следственная связь между этими корреляциями не установлена). В исследовании, охватившем более 2500 жителей Тайваня, уровень свинца в крови, превышающий 7,5 мкг/дл (незначительное повышение), имел отношение шансов 1,92 (95% ДИ: 1,18–3,10) для почечной дисфункции и 2,72 (95% ДИ: 1,64–4,52) для гиперурикемии.

Смешанный тип

Причины гиперурикемии смешанного типа оказывают двойное действие, одновременно увеличивая продукцию и снижая выведение мочевой кислоты. Псевдогипоксия (нарушение соотношения NADH/NAD+), вызванная диабетической гипергликемией и чрезмерным употреблением алкоголя, приводит к гиперурикемии. Молочный ацидоз ингибирует секрецию мочевой кислоты почками, а дефицит энергии, вызванный ингибированием окислительного фосфорилирования, приводит к увеличению продукции мочевой кислоты из-за усиления оборота аденозиновых нуклеотидов в реакции миокиназы и пуринового нуклеотидного цикла. Высокое потребление алкоголя (этанола), являющегося значимой причиной гиперурикемии, оказывает двойное действие, усугубляемое множественными механизмами. Этанол увеличивает продукцию мочевой кислоты, повышая выработку молочной кислоты и, следовательно, вызывая молочнокислоз. Этанол также повышает концентрацию гипоксантина и ксантина в плазме крови за счет ускорения деградации адениновых нуклеотидов и может быть слабым ингибитором ксантиндегидрогеназы. Пиво, как побочный продукт процесса ферментации, дополнительно содержит пурины. Этанол снижает выведение мочевой кислоты, способствуя обезвоживанию и (редко) клиническому кетоацидозу. В крупном исследовании, проведенном в США, потребление четырех и более подслащенных сахаром газированных напитков в день давало отношение шансов 1,82 для гиперурикемии. Увеличение продукции мочевой кислоты является результатом вмешательства продукта метаболизма фруктозы в пуриновый метаболизм. Это вмешательство оказывает двойное действие, как увеличивая конверсию АТФ в инозин и, следовательно, мочевую кислоту, так и усиливая синтез пуринов. Фруктоза также ингибирует выведение мочевой кислоты, по-видимому, конкурируя с ней за доступ к транспортному белку SLC2A9. Эффект фруктозы в снижении выведения мочевой кислоты усиливается у людей с наследственной (генетической) предрасположенностью к гиперурикемии и/или подагре. Голодание также ухудшает способность почек выводить мочевую кислоту из-за конкуренции за транспорт между мочевой кислотой и кетонами.

Causes of hyperuricemia that are of mixed type have a dual action, both increasing production and decreasing excretion of uric acid. Pseudohypoxia (disrupted NADH/NAD+ ratio), caused by diabetic hyperglycemia and excessive alcohol consumption, results in hyperuricemia. The lactic acidosis inhibits uric acid secretion by the kidney, while the energy shortage from inhibited oxidative phosphorylation leads to increased production of uric acid due to increased turnover of adenosine nucleotides by the myokinase reaction and purine nucleotide cycle. High intake of alcohol (ethanol), a significant cause of hyperuricemia, has a dual action that is compounded by multiple mechanisms. Ethanol increases production of uric acid by increasing production of lactic acid, hence lactic acidosis. Ethanol also increases the plasma concentrations of hypoxanthine and xanthine via the acceleration of adenine nucleotide degradation, and is a possible weak inhibitor of xanthine dehydrogenase. As a byproduct of its fermentation process, beer additionally contributes purines. Ethanol decreases excretion of uric acid by promoting dehydration and (rarely) clinical ketoacidosis. In a large study in the United States, consumption of four or more sugar sweetened soft drinks per day gave an odds ratio of 1.82 for hyperuricemia. Increased production of uric acid is the result of interference, by a product of fructose metabolism, in purine metabolism. This interference has a dual action, both increasing the conversion of ATP to inosine and hence uric acid and increasing the synthesis of purine. Fructose also inhibits the excretion of uric acid, apparently by competing with uric acid for access to the transport protein SLC2A9. The effect of fructose in reducing excretion of uric acid is increased in people with a hereditary (genetic) predisposition toward hyperuricemia and/or gout. Starvation also impairs the ability of the kidney to excrete uric acid, due to competition for transport between uric acid and ketones.

Диагноз

Гиперурикемия может быть обнаружена с помощью анализов крови и мочи.

Лекарства, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты

Лекарства, используемые для лечения гиперурикемии, делятся на две категории: ингибиторы ксантиноксидазы и урикосурики. Людям, страдающим от повторяющихся приступов подагры, рекомендуется один из этих двух классов препаратов, вероятно, за счет адсорбции уратов в кишечнике. В соответствии с принципом Ле Шателье, снижение концентрации мочевой кислоты в крови может способствовать постепенному растворению уже существующих кристаллов мочевой кислоты, после чего растворенная мочевая кислота может быть выведена из организма. Поддержание пониженной концентрации мочевой кислоты в крови также должно уменьшить образование новых кристаллов. Если у пациента хроническая подагра или диагностированы тофусы, в суставах и других тканях может накопиться большое количество кристаллов мочевой кислоты, что может потребовать агрессивной и/или продолжительной медикаментозной терапии. Осаждение и, наоборот, растворение кристаллов мочевой кислоты зависят от концентрации мочевой кислоты в растворе, pH, концентрации натрия и температуры. Немедикаментозные методы лечения гиперурикемии включают диету с низким содержанием пуринов (см. Подагра) и различные диетические добавки. Лечение солями лития используется, поскольку литий повышает растворимость мочевой кислоты.

pH

pH сыворотки нельзя безопасно и легко изменить. Препараты, изменяющие pH, в основном влияют на pH мочи, чтобы предотвратить возможное осложнение урикозурической терапии: образование камней в почках из-за повышенного содержания мочевой кислоты в моче (см. нефролитиаз). К препаратам с аналогичным эффектом относится ацетазоламид.

Температура

Низкая температура является известным провоцирующим фактором острого подагрического артрита. Примером может служить день, проведенный стоя в холодной воде, за которым последовал приступ подагры на следующее утро. Считается, что это связано с температурно-зависимым выпадением кристаллов мочевой кислоты в ткани при температуре ниже нормальной. Таким образом, одна из целей профилактики – сохранение тепла в руках и ногах, а теплые ванночки могут оказывать терапевтическое действие.

Прогноз

Повышенные уровни предрасполагают к подагре и, при очень высоких значениях, к почечной недостаточности. Метаболический синдром часто проявляется гиперурикемией. Прогноз благоприятный при регулярном приеме аллопуринола или фебуксостата.