Хондроитин сульфат: свойства, применение и эффективность.

Введение

Сульфатированный гликозаминогликан (GAG)

Хондроитин сульфат – это сульфатированный гликозаминогликан (GAG), состоящий из цепочки чередующихся сахаров (N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты). Обычно он встречается в связанном с белками состоянии как часть протеогликана и обеспечивает значительную устойчивость к сжатию. Вместе с глюкозамином хондроитин сульфат стал широко используемой диетической добавкой для лечения остеоартрита, однако крупные клинические исследования не выявили симптоматической пользы от применения хондроитина.

Медицинское применение

Хондроитин используется в качестве альтернативного средства в диетических добавках для лечения остеоартрита. Он также одобрен и регулируется как симптоматически медленно действующее лекарственное средство при этом заболевании (SYSADOA) в Европе и некоторых других странах. Обычно он продается вместе с глюкозамином. Хондроитин, вместе с широко используемым глюкозамином, не следует использовать для лечения людей с симптоматическим остеоартритом коленного сустава, поскольку имеющиеся данные свидетельствуют о неэффективности этих методов лечения для облегчения этого состояния. Хондроитин показал многообещающие результаты в лечении ишемической болезни сердца. В 6-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 60 испытуемых, опубликованном в 1973 году, группа, получавшая хондроитин сульфат, продемонстрировала снижение числа смертельных сердечных приступов на 350% по сравнению с контрольной группой. При анализе данных о нефатальных сердечно-сосудистых событиях, в контрольной группе нефатальные сердечные приступы наблюдались в 16% случаев, а в группе, получавшей хондроитин сульфат, – в 0% случаев.

Побочные эффекты

В клинических исследованиях не было выявлено значительных побочных эффектов или случаев передозировки хондроитин сульфата, что указывает на его длительную безопасность. В 2003 году рабочая группа Европейской лиги против ревматизма (EULAR) оценила уровень токсичности хондроитин сульфата в 6 баллов по шкале от 0 до 100. Хондроитин сульфат не метаболизируется системой цитохрома P450.

Механизмы действия

Эффект хондроитин сульфата у людей с остеоартритом, вероятно, обусловлен рядом реакций, включая его противовоспалительную активность, стимуляцию синтеза протеогликанов и гиалуроновой кислоты, а также снижение катаболической активности хондроцитов, ингибирование синтеза протеолитических ферментов, оксида азота и других веществ, способствующих повреждению хрящевого матрикса и гибели суставных хондроцитов. Недавний обзор суммирует данные из соответствующих отчетов, описывающих биохимические механизмы действия хондроитин сульфата на ткани остеоартритных суставов.

Биодоступность и фармакокинетика

Фармакокинетические исследования, проведенные на людях и экспериментальных животных после перорального введения хондроитинсульфата, показали, что он может абсорбироваться при пероральном приеме. Хондроитинсульфат демонстрирует кинетику первого порядка при однократных дозах до 3000 мг. Многократные дозы 800 мг у пациентов с остеоартритом не влияют на кинетику хондроитинсульфата. Биодоступность хондроитинсульфата составляет от 15% до 24% от перорально введенной дозы. В частности, в отношении суставной ткани, Ronca et al. сообщили, что хондроитинсульфат не быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, и высокое содержание меченого хондроитинсульфата обнаруживается в синовиальной жидкости и хряще.

Физические и химические свойства

Хондроитинсульфатные цепи представляют собой неразветвленные полисахариды переменной длины, содержащие два чередующихся моносахарида: D-глюкуроновую кислоту (GlcA) и N-ацетил-D-галактозамин (GalNAc). Некоторые из этих остатков GlcA могут эпимеризоваться в L-идуроновую кислоту (IdoA), после чего полученный гликозаминогликан называется дерматан сульфатом, ранее известный как хондроитин сульфат B. Хондроитин сульфат получают из природных источников, с высокой вариабельностью в отношении длины цепи и паттерна сульфатации. Изменчивость состава хондроитин сульфата распространяется на его происхождение, что позволяет различать хондроитин сульфат из наземных и морских источников. Один из способов рассмотреть это различие – в пропорции дисахаридных звеньев: хондроитин сульфат из наземных животных почти исключительно состоит из несульфатированных (O) и моносульфатированных (A и C) звеньев, в то время как у морских видов доля дисульфатированных (D, E и B) звеньев выше. Кроме того, цепи хондроитин сульфата морского происхождения, как правило, длиннее, с молекулярной массой до 70 кДа в хондроитин сульфате из акулы, в то время как у наземных животных молекулярная масса обычно не превышает 45 кДа. Хондроитинсульфатные цепи связаны с гидроксильными группами на сериновых остатках определенных белков. Точный механизм отбора белков для присоединения гликозаминогликанов не известен. Гликозилированные серины часто следуют за глицином и имеют соседние кислые остатки, однако этот мотив не всегда предсказывает гликозилирование. Присоединение цепи GAG начинается с четырех моносахаридов в фиксированной последовательности: Xyl – Gal – Gal – GlcA. Каждый сахар присоединяется с помощью специфического фермента, что обеспечивает многоуровневый контроль над синтезом GAG. Ксилоза начинает присоединяться к белкам в эндоплазматическом ретикулуме, а остальные сахара – в аппарате Гольджи. Хондроитин сульфат обладает высокой растворимостью в воде.

Клинические испытания для лечения остеоартрита

В 2004 году в FDA было подано ходатайство о том, чтобы диетическая добавка хондроитин сульфата маркировалась как средство, снижающее риск развития остеоартрита, ухудшения состояния хряща, а также боли, болезненности и отечности суставов, связанных с остеоартритом. FDA отклонило это ходатайство, заявив, что эксперименты, проведенные компанией, не предоставили достаточных доказательств эффективности данного заявления. В числе прочего, FDA отметило недостатки в дизайне некоторых исследований. Участники были случайным образом распределены на одну из пяти групп перорального лечения: две капсулы глюкозамина гидрохлорида по 250 мг три раза в день, две капсулы хондроитин сульфата по 200 мг три раза в день, две капсулы, содержащие 250 мг глюкозамина гидрохлорида и 200 мг хондроитин сульфата, три раза в день, 200 мг целекоксиба ежедневно или плацебо. Лечение продолжалось 24 недели. Результаты не показали различий по сравнению с плацебо. В течение 2 лет ни одно из методов лечения (даже положительный контроль – целекоксиб) не продемонстрировало клинически значимой разницы в показателях боли или функции по шкале WOMAC по сравнению с плацебо. Нежелательные явления были сопоставимы во всех группах лечения, а серьезные нежелательные явления встречались редко для всех методов лечения.

Производство

Большая часть хондроитина производится из экстрактов хрящевых тканей крупного рогатого скота и свиней (трахеи коров и уши и носы свиней), но также используются и другие источники, такие как хрящи акул, рыб и птиц. Поскольку хондроитин не является однородным веществом и встречается в природе в различных формах, точный состав каждой добавки может отличаться.

Правовой статус

В то время как в 22 странах он продается по рецепту или без рецепта, в США хондроитин регулируется как пищевая добавка Управлением по контролю за продуктами и лекарствами. В Европе препараты сульфата хондроитина одобрены как лекарственные средства, эффективность и безопасность которых подтверждены клиническими испытаниями на пациентах с остеоартритом. Адебовалэ и др. сообщили в 2000 году, что из 32 проанализированных ими добавок хондроитина только 5 были правильно маркированы, и более половины из них содержали менее 40% от заявленного количества. С введением правил GMP для пищевых добавок в 2008 году, препараты хондроитин сульфата в США подлежат обязательным стандартам маркировки, а также требованиям к тестированию на идентичность, чистоту, концентрацию и состав. Стандарты испытаний Фармакопеи Соединенных Штатов (USP) для идентификации и количественного определения хондроитина хорошо установлены. Нормативных актов FDA, регулирующих хондроитин сульфат как пищевую добавку, не существует, поскольку FDA признает его компонентом пищи и "в целом безопасным". Однако предлагаемое применение диетической добавки хондроитин сульфат для предотвращения дегенерации суставов было тщательно изучено FDA, который заявил: "Для обычных продуктов питания эта оценка включает рассмотрение того, является ли ингредиент, являющийся источником вещества, общепризнанным безопасным (GRAS), одобренным в качестве пищевой добавки или разрешенным по предварительной санкции, выданной FDA (см. 21 CFR 101.70(f)). Однако диетические ингредиенты в диетических добавках не подпадают под действие положений о пищевых добавках закона (см. раздел 201(s)(6) Закона (21 U.S.C. § 321(s)(6)). Скорее, они подпадают под действие положений о фальсификации в разделе 402 Закона (21 U.S.C. 342) и, если применимо, новых положений о диетических ингредиентах в разделе 413 Закона (21 U.S.C. 350b), которые относятся к диетическим ингредиентам, которые не были представлены на рынке в Соединенных Штатах до 15 октября 1994 года."

В том же письме FDA установило, что исследований, проведенных на форме диетической добавки хондроитин сульфата, недостаточно для подтверждения заявлений о его эффективности в предотвращении ухудшения состояния суставов и отклонило просьбу о разрешении маркировать добавку соответствующим образом. Они также отклонили запрос о разрешении продавать ее как безопасную, поскольку клинические испытания на людях не проводились, сославшись на то, что исследований на животных недостаточно для одобрения диетической добавки.