Окситетрациклин: антибиотик широкого спектра действия

Введение

Антибиотик

Окситетрациклин – это широкоспектральный тетрациклиновый антибиотик, второй препарат этой группы, который был открыт. Окситетрациклин действует, вмешиваясь в способность бактерий производить необходимые белки. Без этих белков бактерии не могут расти, размножаться и увеличиваться в численности. Таким образом, окситетрациклин останавливает распространение инфекции, а оставшиеся бактерии уничтожаются иммунной системой или в конечном итоге погибают. Окситетрациклин активен против широкого спектра бактерий. Однако некоторые штаммы бактерий выработали устойчивость к этому антибиотику, что снизило его эффективность при лечении некоторых типов инфекций. Окситетрациклин используется для лечения инфекций, вызванных хламидиями, таких как пситтакоз, трахома и уретрит, а также инфекций, вызванных микроорганизмами Mycoplasma, например, пневмонией. Окситетрациклин применяется для лечения акне благодаря своей активности против бактерий на коже, влияющих на развитие акне (Cutibacterium acnes). Он используется для купирования обострений хронического бронхита, благодаря своей активности против Haemophilus influenzae. Окситетрациклин может применяться для лечения других редких инфекций, таких как инфекции, вызванные группой микроорганизмов, называемых риккетсиями (например, пятнистая лихорадка Скалистых гор). Для определения чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, обычно берут образец ткани, например, мазок из поражённой области или образец мочи или крови. Окситетрациклин был запатентован в 1949 году и поступил в коммерческое использование в 1950 году. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения как альтернатива тетрациклину.

Медицинское применение

Окситетрациклин, как и другие тетрациклины, используется для лечения многих инфекций, как распространенных, так и редких. Его лучший профиль всасывания делает его предпочтительнее тетрациклина при умеренно тяжелых акне в дозе 250–500 мг четыре раза в день, обычно в течение шести–восьми недель, но следует рассмотреть альтернативные варианты, если улучшения не наступает в течение трех месяцев. Он иногда используется для лечения спирохетозных инфекций, инфекций ран, вызванных клостридиями, и сибирской язвы у пациентов с чувствительностью к пенициллину. Окситетрациклин применяется для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, кожи, уха, глаза и гонореи, хотя его применение в этих целях в последние годы снизилось из-за значительного роста бактериальной устойчивости к этому классу препаратов. Препарат особенно полезен, когда пенициллины и/или макролиды нельзя использовать из-за аллергии. Его можно применять для лечения болезни легионеров в качестве альтернативы макролидам или хинолонам. Окситетрациклин особенно эффективен при лечении неспецифического уретрита, болезни Лайма, бруцеллеза, холеры, тифа, туляремии и инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмами и риккетсиями. Доксициклин в настоящее время предпочтительнее окситетрациклина для многих из этих показаний благодаря улучшенным фармакологическим свойствам. Стандартная доза составляет 250–500 мг каждые шесть часов внутрь. При особенно тяжелых инфекциях эта доза может быть увеличена соответствующим образом. В некоторых случаях окситетрациклин вводят внутримышечно или местно в виде кремов, офтальмологических мазей или глазных капель.

Побочные эффекты

Побочные эффекты в основном проявляются в виде желудочно-кишечных расстройств и фотосенсибилизации, характерных для группы тетрациклиновых антибиотиков. Редко он может повреждать органы, богатые кальцием, такие как зубы и кости. В некоторых случаях наблюдается эрозия слизистой оболочки носовых полостей, поэтому тетрациклины не следует применять для лечения беременных и кормящих женщин, а также детей до двенадцати лет, за исключением случаев, когда применение одобрено специалистом и отсутствуют альтернативные варианты лечения. Кандидоз (молочница) является нередким осложнением после лечения антибиотиками широкого спектра действия.

История

Впервые он был обнаружен вблизи лабораторий Pfizer в образце почвы, содержащем актиномицет Streptomyces rimosus, Finlay et al. В 1950 году группа Pfizer под руководством Фрэнсиса А. Хохштейна, работая в тесном сотрудничестве с органическим химиком из Гарварда Робертом Б. Вудвордом, установила химическую структуру окситетрациклина, что позволило Pfizer начать массовое производство препарата под торговым названием Террамицин. Это открытие стало важным шагом в исследовании тетрациклинов и открыло путь к обнаружению производного окситетрациклина – доксициклина, который сегодня является одним из наиболее часто используемых антибиотиков. Другие соединения, производимые с помощью PKS типа II, представляют собой важные биоактивные вещества, варьирующиеся от противораковых агентов, таких как доксорубицин, до антибиотиков, таких как тетрациклин. Биосинтез окситетрациклина можно разделить на три основных этапа: катализ удлинения начального блока малонамил-КоА с помощью восьми удлинителей малонил-КоА. Процесс удлинения поликетидного скелета происходит посредством серии реакций декарбоксилирования, подобных реакциям Клайзена, до тех пор, пока не сформируется линейный тетрациклический скелет. Таким образом, минимальные PKS формируют завершенный амидированный поликетидный каркас без каких-либо дополнительных ферментов постсинтетической модификации (рис. 1). После образования линейного тетрациклического скелета должны произойти четыре последовательные циклизации, чтобы образовать ароматический природный продукт, известный как прететрамид – общий предшественник как окситетрациклина, так и других тетрациклиновых антибиотиков. В кластере генов окситетрациклина эти ферменты кодируются генами OxyK (ароматаза), OxyN (циклаза) и OxyI (циклаза). Образование прететрамида позволяет получить один из важнейших промежуточных продуктов на пути биосинтеза окситетрациклина – ангидротетрациклин. Ангидротетрациклин содержит первое функционализированное А-кольцо в этом биосинтетическом пути. После образования ангидротетрациклина ATC-монооксигеназа (OxyS) окисляет позицию C6 энантиоселективно в присутствии кофактора NADPH и атмосферного кислорода, образуя 5a,11a-дегидротетрациклин. Далее происходит гидроксилирование в позиции C5 5a,11a-дегидротетрациклина посредством оксигеназы, кодируемой геном OxyE в кластере генов окситетрациклина. Это приводит к образованию промежуточного продукта 5a,11a-дегидроокситетрациклина. Однако точный механизм этого этапа остается неясным. Заключительный этап биосинтеза включает восстановление двойной связи в α,β-ненасыщенном кетоне 5a,11a-дегидроокситетрациклина. На этом последнем этапе кофактор NADPH используется TchA (редуктаза) в качестве восстановителя. При восстановлении предпочтение отдается енольной форме благодаря конъюгации, что приводит к образованию ароматического поликетида окситетрациклина. На рисунке 2 показан описанный выше биосинтез, а также механизм переноса электронов с участием NADPH в качестве конечного кофактора в биосинтезе окситетрациклина.

It was first found near Pfizer laboratories in a soil sample yielding the actinomycete Streptomyces rimosus by Finlay et al. In 1950, a group at Pfizer led by Francis A. Hochstein, working in a loose collaboration with the Harvard organic chemist Robert B. Woodward, worked out the chemical structure of oxytetracycline, enabling Pfizer to mass produce the drug under the trade name Terramycin. This discovery was a major advancement in tetracycline research and paved the way for the discovery of an oxytetracycline derivative, doxycycline, which is one of the most popularly used antibiotics today. Other compounds produced via type II PKSs are important bioactive compounds ranging from anticancer agents like doxorubicin to antibiotics such as tetracycline. The biosynthesis of oxytetracycline can be broken down into three general portions: to catalyze the extension of the malonamyl CoA starting unit with eight malonyl CoA extender units. The process of elongating the polypeptide skeleton occurs through a series of Claisen like decarboxylation reactions until the linear tetracyclic skeleton is formed. Thus, minimal PKSs form a completed amidated polyketide backbone without any additional post synthase tailoring enzymes (Figure 1). Following the formation of the linear tetracyclic skeleton, four successive cyclization reactions must occur in a regioselective manner to produce the aromatic natural product known as pretetramid, a common precursor to both oxytetracycline and other tetracycline antibiotics. In the oxytetracycline gene cluster, these enzymes are encoded as OxyK (aromatase), OxyN (cyclase), and OxyI (cyclase). Formation of pretetramid allows for one of the most important intermediates en route to the biosynthesis of oxytetracycline; this is the generation of anhydrotetracycline. Anhydrotetracycline contains the first functionalized A ring in this biosynthetic pathway. After the formation of anhydrotetracycline, ATC monooxygenase (OxyS) oxidizes the C 6 position in an enantioselective manner in the presence of the cofactor NADPH and atmospheric oxygen to produce 5a,11a dehydrotetracycline. Next, a hydroxylation occurs at the C 5 position of 5a,11a dehydrotetracycline via the oxygenase encoded as OxyE in the oxytetracycline gene cluster. This produces the intermediate 5a,11a dehydro oxytetracycline. However, the exact mechanism of this step remains unclear. The final step of this biosynthesis occurs through the reduction of a double bond in the α, β—unsaturated ketone of 5a,11a dehydro oxytetracycline. In this final step, the cofactor NADPH is employed by TchA (reductase) as the reducing agent. Upon reduction, the enol form is favored due to conjugation, thus producing the aromatic polyketide oxytetracycline. Figure 2 shows the biosynthesis as described above, as well as an arrow pushing mechanism of NADPH being used as the final cofactor in the biosynthesis of oxytetracycline.

Ветеринарные показания

Окситетрациклин используется для контроля вспышек американского и европейского гнильца пчел у медоносных пчел. Окситетрациклин может использоваться для коррекции нарушений дыхания у сельскохозяйственных животных. Его вводят в виде порошка или посредством внутримышечной инъекции. Американские животноводы добавляют окситетрациклин в корм для скота с целью профилактики заболеваний и инфекций у крупного рогатого скота и птицы. Антибиотик частично всасывается в желудочно-кишечном тракте животного, а остаток выводится с навозом. Исследователи из Службы сельскохозяйственных исследований изучали распад окситетрациклина в навозе в зависимости от различных факторов окружающей среды. Они обнаружили, что распад замедляется при увеличении влажности навоза, и пришли к выводу, что это связано со снижением уровня кислорода. Данное исследование помогает животноводам понять влияние окситетрациклина, содержащегося в кормах для животных, на окружающую среду, бактерии и развитие антимикробной устойчивости. Окситетрациклин также используется для маркировки рыбы, выпускаемой в водоемы и впоследствии отлавливаемой повторно. Окситетрациклин нарушает отложение костной ткани, оставляя видимые метки на растущих костях. Окситетрациклин выпускается в виде антиинфекционного препарата широкого спектра действия для рыб под названием Террамицин 200 (TM200). Он применяется для контроля определенных заболеваний, негативно влияющих на лососевых, сомов и лобстеров.