Хронический миелолейкоз: современное состояние и лечение.

Введение

Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), также известный как хронический миелоидный лейкоз, является раком белых кровяных клеток. Это форма лейкемии, характеризующаяся повышенным и нерегулируемым ростом миелоидных клеток в костном мозге и накоплением этих клеток в крови. ХМЛ – это клональное заболевание стволовых клеток костного мозга, при котором наблюдается пролиферация зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и их предшественников; клинически значимым является характерное увеличение количества базофилов. Это тип миелопролиферативного новообразования, связанный с характерной хромосомной транслокацией, называемой филадельфийской хромосомой. Лечение ХМЛ в основном проводится с помощью таргетных препаратов, называемых ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), которые с 2001 года значительно улучшили показатели долгосрочной выживаемости. Эти препараты совершили революцию в лечении этого заболевания и позволяют большинству пациентов поддерживать хорошее качество жизни по сравнению с прежней химиотерапией. В западных странах ХМЛ составляет 15–25% всех случаев лейкемии у взрослых и 14% всех случаев лейкемии (включая детскую популяцию, где ХМЛ встречается реже). У некоторых (<10%) пациентов диагностируется ускоренная фаза, которая чаще всего проявляется кровотечениями, петехиями и экхимозами. Воздействие ионизирующего излучения представляется фактором риска, о чем свидетельствует 50-кратное увеличение частоты ХМЛ среди выживших после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки. При этой транслокации фрагменты двух хромосом (9-й и 22-й) меняются местами. В результате часть гена BCR ("область прерывания кластера") с 22-й хромосомы сливается с геном ABL на 9-й хромосоме. Этот аномальный "слиятельный" ген производит белок с молекулярной массой p210 или иногда p185 (p210 – сокращение от белка 210 кДа, условное обозначение, используемое для характеристики белков исключительно по размеру). Поскольку ген abl содержит домен, способный присоединять фосфатные группы к тирозиновым остаткам (тирозинкиназа), продукт слияния генов bcr-abl также является тирозинкиназой. Слиятельный белок BCR-ABL взаимодействует с β(c)-субъединицей рецептора интерлейкина-3. Транскрипт BCR-ABL постоянно активен и не требует активации другими белками клеточной сигнализации. В свою очередь, BCR-ABL активирует каскад белков, контролирующих клеточный цикл, ускоряя деление клеток. Кроме того, белок BCR-ABL ингибирует репарацию ДНК, вызывая геномную нестабильность и повышая восприимчивость клетки к дальнейшим генетическим аномалиям. Действие белка BCR-ABL является патофизиологической причиной хронического миелогенного лейкоза. Благодаря углубленному пониманию природы белка BCR-ABL и его действия как тирозинкиназы были разработаны таргетные терапии (первой из которых был иматиниб), которые специфически ингибируют активность белка BCR-ABL. Эти ингибиторы тирозинкиназы могут вызывать полную ремиссию при ХМЛ, подтверждая центральную роль bcr-abl в патогенезе ХМЛ. В результате этой транслокации хромосома выглядит меньше своей гомологичной хромосомы, и это явление известно как хромосомная аномалия, связанная с филадельфийской хромосомой. Таким образом, эту аномалию можно обнаружить с помощью обычной цитогенетики, а гены BCR-ABL1 – с помощью флуоресцентной гибридизации in situ, а также ПЦР. Небольшая группа пациентов, у которых не удается обнаружить молекулярные признаки слияния BCR-ABL1, может быть лучше классифицирована как имеющая недифференцированное миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание, поскольку их клиническое течение отличается от течения ХМЛ. ХМЛ следует отличать от лейкемоидной реакции, которая может иметь сходную картину при исследовании мазка крови.

Chronic myelogenous leukemia (CML), also known as chronic myeloid leukemia, is a cancer of the white blood cells. It is a form of leukemia characterized by the increased and unregulated growth of myeloid cells in the bone marrow and the accumulation of these cells in the blood. CML is a clonal bone marrow stem cell disorder in which a proliferation of mature granulocytes (neutrophils, eosinophils and basophils) and their precursors is found; characteristic increase in basophils is clinically relevant. It is a type of myeloproliferative neoplasm associated with a characteristic chromosomal translocation called the Philadelphia chromosome. CML is largely treated with targeted drugs called tyrosine kinase inhibitors (TKIs) which have led to dramatically improved long term survival rates since 2001. These drugs have revolutionized treatment of this disease and allow most patients to have a good quality of life when compared to the former chemotherapy drugs. In Western countries, CML accounts for 15–25% of all adult leukemias and 14% of leukemias overall (including the pediatric population, where CML is less common). Some (<10%) are diagnosed during the accelerated stage which most often presents bleeding, petechiae and ecchymosis. Exposure to ionising radiation appears to be a risk factor, based on a 50 fold higher incidence of CML in Hiroshima and Nagasaki nuclear bombing survivors. In this translocation, parts of two chromosomes (the 9th and 22nd) switch places. As a result, part of the BCR ("breakpoint cluster region") gene from chromosome 22 is fused with the ABL gene on chromosome 9. This abnormal "fusion" gene generates a protein of p210 or sometimes p185 weight (p210 is short for 210 kDa protein, a shorthand used for characterizing proteins based solely on size). Because abl carries a domain that can add phosphate groups to tyrosine residues (a tyrosine kinase), the bcr abl fusion gene product is also a tyrosine kinase. The fused BCR ABL protein interacts with the interleukin 3beta(c) receptor subunit. The BCR ABL transcript is continuously active and does not require activation by other cellular messaging proteins. In turn, BCR ABL activates a cascade of proteins that control the cell cycle, speeding up cell division. Moreover, the BCR ABL protein inhibits DNA repair, causing genomic instability and making the cell more susceptible to developing further genetic abnormalities. The action of the BCR ABL protein is the pathophysiologic cause of chronic myelogenous leukemia. With improved understanding of the nature of the BCR ABL protein and its action as a tyrosine kinase, targeted therapies (the first of which was imatinib) that specifically inhibit the activity of the BCR ABL protein have been developed. These tyrosine kinase inhibitors can induce complete remissions in CML, confirming the central importance of bcr abl as the cause of CML. As a result of this translocation, the chromosome looks smaller than its homologue chromosome, and this appearance is known as the Philadelphia chromosome chromosomal abnormality. Thus, this abnormality can be detected by routine cytogenetics, and the involved genes BCR ABL1 can be detected by fluorescent in situ hybridization, as well as by PCR. The small subset of patients without detectable molecular evidence of BCR ABL1 fusion may be better classified as having an undifferentiated myelodysplastic/myeloproliferative disorder, as their clinical course tends to be different from patients with CML. CML must be distinguished from a leukemoid reaction, which can have a similar appearance on a blood smear.

Классификация

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) часто разделяют на три фазы на основании клинических характеристик и лабораторных данных. Без лечения ХМЛ обычно начинается с хронической фазы и в течение нескольких лет прогрессирует в ускоренную фазу, а затем в бластный криз. Бластный криз – это терминальная стадия ХМЛ, которая клинически проявляется как острый лейкоз. Раннее медикаментозное лечение обычно останавливает это прогрессирование. Одним из факторов, способствующих переходу от хронической фазы через ускоренную в бластный криз, является приобретение новых хромосомных аномалий (в дополнение к филадельфийской хромосоме).

Лечение

Единственным радикальным методом лечения хронического миелолейкоза является трансплантация костного мозга или аллогенная трансплантация стволовых клеток. Помимо этого, основными методами лечения хронического миелолейкоза являются: терапия ингибиторами тирозинкиназы, миелосупрессивная терапия или лейкоферез (для борьбы с лейкоцитозом на ранних этапах лечения), спленэктомия и лечение интерфероном альфа-2b.

Хроническая фаза

В прошлом для лечения хронической фазы хронического миелолейкоза использовались антиметаболиты (например, цитарабин, гидроксимочевина), алкилирующие агенты, интерферон альфа-2b и стероиды, но с 2000-х годов их заменили препаратами – ингибиторами тирозинкиназы Bcr-Abl, которые специфически воздействуют на BCR-ABL, конститутивно активированный белок тирозинкиназы, образующийся в результате транслокации филадельфийской хромосомы. Несмотря на переход от цитотоксических антинеопластиков (стандартных противораковых препаратов) к ингибиторам тирозинкиназы, гидроксимочевина иногда все еще применяется для снижения высокого уровня лейкоцитов, наблюдающегося при лечении ингибиторами тирозинкиназы, такими как иматиниб. В таких случаях она может быть предпочтительным миелосупрессивным средством благодаря относительному отсутствию лейкогенного эффекта и, следовательно, сниженному риску развития вторичных гематологических злокачественных новообразований в результате лечения. Международное исследование IRIS, сравнивавшее комбинацию интерферона и цитарабина с первым из этих новых препаратов – иматинибом, с длительным периодом наблюдения, продемонстрировало явное превосходство таргетной ингибиции тирозинкиназы над существующими методами лечения.

Имматиниб

Первым из этого нового класса препаратов был мезилат иматиниба (продается как Gleevec или Glivec), одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2001 году. Было обнаружено, что иматиниб подавляет прогрессирование хронического миелолейкоза (ХМЛ) у большинства пациентов (65–75%) в достаточной степени для достижения восстановления нормальной популяции стволовых клеток костного мозга (цитогенетический ответ) при стабильном соотношении созревающих лейкоцитов. Поскольку у почти всех пациентов сохраняются отдельные лейкозные клетки (определяемые методом обратной транскрипции ПЦР), лечение необходимо продолжать неопределенно долго. С момента появления иматиниба ХМЛ стал первым видом рака, при котором стандартное медицинское лечение может обеспечить пациенту нормальную продолжительность жизни.

Дазатиниб, нилотиниб, радотиниб, бозутиниб и ассиминиб

Для преодоления резистентности к иматинибу и повышения чувствительности к ингибиторам ТК, позднее были разработаны четыре новых препарата. Первый из них, дазатиниб, блокирует несколько дополнительных онкогенных белков, помимо более мощного ингибирования белка BCR-ABL, и был одобрен в 2007 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ХМЛ у пациентов, устойчивых к иматинибу или не переносящих его. Второй ингибитор ТК, нилотиниб, был одобрен FDA для того же показания. В 2010 году нилотиниб и дазатиниб также были одобрены для терапии первой линии, предоставив три препарата этого класса для лечения новодиагностированной ХМЛ. В 2012 году радотиниб присоединился к классу новых препаратов, ингибирующих белок BCR-ABL, и был одобрен в Южной Корее для пациентов, устойчивых к иматинибу или не переносящих его. Босутиниб получил одобрение FDA США и Европейского агентства лекарственных средств (EMA) 4 сентября 2012 года и 27 марта 2013 года соответственно для лечения взрослых с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+), имеющих резистентность или непереносимость к предшествующей терапии. Ассиминиб (Scemblix) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в октябре 2021 года.

Лечение резистентной ХМЛ

Хотя они способны вызывать значительно улучшенные ответы по сравнению с действием иматиниба, ни дазатиниб, ни нилотиниб не смогли преодолеть лекарственную устойчивость, вызванную одной конкретной мутацией, обнаруженной в структуре BCR ABL1, известной как мутация T315I (то есть, когда 315-я аминокислота мутирует из остатка треонина в остаток изолейцина). В результате были разработаны два подхода к лечению ХМЛ:

В 2007 году Chemgenex опубликовал результаты открытого исследования фазы 2/3 (CGX 635 CML 202), в котором изучалось применение омацетаксина – препарата, не нацеленного на BCR ABL, вводимого подкожно (под кожу) пациентам, у которых лечение иматинибом оказалось неэффективным и у которых была выявлена мутация T315I в домене киназы. Это исследование продолжается по состоянию на 2014 год. В сентябре 2012 года FDA одобрило омацетаксин для лечения ХМЛ при устойчивости к другим химиотерапевтическим препаратам. Параллельно, ARIAD Pharmaceuticals, используя химические структуры ингибиторов ТК первого и второго поколений, разработала новый пан-ингибитор BCR ABL1, который впервые продемонстрировал эффективность против T315I, а также всех других известных мутаций онкопротеина. Препарат понатиниб получил одобрение FDA в декабре 2012 года для лечения пациентов с ХМЛ, устойчивой или непереносимой к другим препаратам. Как и в случае ингибиторов ТК второго поколения, рассматривается возможность ускоренного одобрения понатиниба для лечения пациентов с новодиагностированной ХМЛ.

Вакцинация

В 2005 году были опубликованы обнадеживающие, но противоречивые результаты вакцинации пациентов со стабильным течением заболевания с использованием BCR/ABL1 p210-позитивного фузионного белка, с ГМ-ЦСФ в качестве адъюванта.

Прогноз

До появления ингибиторов тирозинкиназы, медианное время выживания пациентов с ХМЛ составляло около 3–5 лет с момента диагностики. С использованием ингибиторов тирозинкиназы показатели выживаемости значительно улучшились. В 2006 году в ходе наблюдения за 553 пациентами, принимавшими иматиниб (Gleevec), показатель общей выживаемости через пять лет составил 89%. В 2011 году в ходе наблюдения за 832 пациентами, получавшими иматиниб и достигшими стабильного цитогенетического ответа, показатель общей выживаемости через 8 лет составил 95,2%, что сопоставимо с показателем в общей популяции. Менее 1% пациентов умерли вследствие прогрессирования лейкемии.

Соединенные Штаты

По оценкам Американского онкологического общества, в 2014 году было диагностировано около 5980 новых случаев хронического миелоидного лейкоза, и около 810 человек умерли от этого заболевания. Это означает, что чуть более 10% всех вновь диагностированных случаев лейкемии приходится на хронический миелоидный лейкоз. Средний риск заболеть этим недугом составляет 1 случай на 588 человек. Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и у представителей белой расы, чем у афроамериканцев. Средний возраст постановки диагноза – 64 года, и заболевание редко встречается у детей.