Серпины: суперсемейство белков с уникальным механизмом ингибирования протеаз.

Введение

Суперсемейство белков с похожей структурой и разнообразными функциями

Серпины – это суперсемейство белков с похожей структурой, которые впервые были идентифицированы по их ингибирующей активности в отношении протеаз и встречаются во всех царствах жизни. Акроним «серпин» первоначально был придуман, поскольку первые идентифицированные серпины действуют на химотрипсин, подобно серинпротеазам (ингибиторам серинпротеаз). Они примечательны своим необычным механизмом действия, при котором они необратимо ингибируют свою целевую протеазу, претерпевая значительное конформационное изменение, нарушающее активный сайт мишени. Это отличается от более распространенного конкурентного механизма ингибиторов протеаз, которые связываются и блокируют доступ к активному участку протеазы. Их уникальное конформационное изменение также делает их интересными для структурной биологии и исследовательских сообществ, занимающихся скручиванием белков. Однако только в 1950-х годах были выделены серпины антитромбин и альфа-1 антитрипсин, а в 1979 году было установлено их близкое родственное гомологичное сходство. Принадлежность к новому семейству белков стала очевидной после их дальнейшего выравнивания с неингибирующим белком яичного белка овальбумином, что привело к первоначальному наименованию суперсемейства ингибиторов серинпротеиназы альфа-1 антитрипсинового антитромбина III овальбумина, которое впоследствии было кратко переименовано в серпины. Первоначальная характеристика нового семейства была сосредоточена на альфа-1 антитрипсине, серпине, присутствующем в высокой концентрации в плазме крови, общее генетическое заболевание которого, как было показано, вызывает предрасположенность к эмфиземе легких и циррозу печени. Выявление мутаций S и Z, ответственных за генетический дефицит, и последующее выравнивание последовательностей альфа-1 антитрипсина и антитромбина в 1982 году привели к признанию близкого гомологичного сходства активных участков двух белков, сосредоточенных вокруг метионина в альфа-1 антитрипсине как ингибитора тканевой эластазы и аргинина в антитромбине как ингибитора тромбина. Критическая роль остатка активного центра в определении специфичности ингибирования серпинов была однозначно подтверждена тем фактом, что естественная мутация активного центра метионина в альфа-1 антитрипсине в аргинин, как в антитромбине, привела к тяжелому нарушению свертываемости крови. Эта специфичность активного центра в отношении ингибирования также была очевидна в других семьях ингибиторов протеаз. В сочетании с последующим определением структуры нативного (нерасщепленного) овальбумина это показало, что ингибирующий механизм серпинов включает в себя заметный конформационный сдвиг, с перемещением открытой пептидной петли, содержащей реактивный сайт, и ее включением в качестве средней нити в основной бета-складчатый лист, который характеризует молекулу серпина. Ранние доказательства существенной роли этого движения петли в ингибирующем механизме были получены из того, что даже незначительные аберрации в аминокислотных остатках, образующих шарнир движения в антитромбине, приводили к тромботическим заболеваниям. Окончательное подтверждение связанного смещения целевой протеазы этим движением петли было предоставлено в 2000 году структурой постингибиторного комплекса альфа-1 антитрипсина с трипсином, а также разнообразием функциональных серпинов в плазме человека. В настоящее время идентифицировано более 1000 серпинов, включая 36 человеческих белков, а также молекулы во всех царствах жизни – животных, растений, грибов, бактерий и архей – и некоторых вирусов. Центральной особенностью всех из них является плотно консервативная структура, которая позволяет точно выравнивать их ключевые структурные и функциональные компоненты на основе структуры-шаблона альфа-1 антитрипсина. В 2000-х годах была введена систематическая номенклатура для классификации членов суперсемейства серпинов на основе их эволюционных взаимосвязей. Таким образом, серпины являются самым крупным и разнообразным суперсемейством ингибиторов протеаз.

Serpins are a superfamily of proteins with similar structures that were first identified for their protease inhibition activity and are found in all kingdoms of life. The acronym serpin was originally coined because the first serpins to be identified act on chymotrypsin like serine proteases (serine protease inhibitors). They are notable for their unusual mechanism of action, in which they irreversibly inhibit their target protease by undergoing a large conformational change to disrupt the target's active site. This contrasts with the more common competitive mechanism for protease inhibitors that bind to and block access to the protease active site. Their unique conformational change also makes them of interest to the structural biology and protein folding research communities. but it was not until the 1950s that the serpins antithrombin and alpha 1 antitrypsin were isolated, with the subsequent recognition of their close family homology in 1979. That they belonged to a new protein family became apparent on their further alignment with the non inhibitory egg white protein ovalbumin, to give what was initially called the alpha1 antitrypsin antithrombin III ovalbumin superfamily of serine proteinase inhibitors, but was subsequently succinctly renamed as the Serpins. The initial characterisation of the new family centred on alpha1 antitrypsin, a serpin present in high concentration in blood plasma, the common genetic disorder of which was shown to cause a predisposition to the lung disease emphysema and to liver cirrhosis. The identification of the S and Z mutations responsible for the genetic deficiency and the subsequent sequence alignments of alpha1 antitrypsin and antithrombin in 1982 led to the recognition of the close homologies of the active sites of the two proteins, centred on a methionine in alpha1 antitrypsin as an inhibitor of tissue elastase and on arginine in antithrombin as an inhibitor of thrombin. The critical role of the active centre residue in determining the specificity of inhibition of serpins was unequivocally confirmed by the finding that a natural mutation of the active centre methionine in alpha1 antitrypsin to an arginine, as in antithrombin, resulted in a severe bleeding disorder. This active centre specificity of inhibition was also evident in the many other families of protease inhibitors This together with the subsequent solving of the structure of native (uncleaved) ovalbumin indicated that the inhibitory mechanism of the serpins involved a remarkable conformational shift, with the movement of the exposed peptide loop containing the reactive site and its incorporation as a middle strand in the main beta pleated sheet that characterises the serpin molecule. Early evidence of the essential role of this loop movement in the inhibitory mechanism came from the finding that even minor aberrations in the amino acid residues that form the hinge of the movement in antithrombin resulted in thrombotic disease. Ultimate confirmation of the linked displacement of the target protease by this loop movement was provided in 2000 by the structure of the post inhibitory complex of alpha1 antitrypsin with trypsin, with the functionally diverse serpins in human plasma. Over 1000 serpins have now been identified, including 36 human proteins, as well as molecules in all kingdoms of life—animals, plants, fungi, bacteria, and archaea—and some viruses. The central feature of all is a tightly conserved framework, which allows the precise alignment of their key structural and functional components based on the template structure of alpha1 antitrypsin. In the 2000s, a systematic nomenclature was introduced in order to categorise members of the serpin superfamily based on their evolutionary relationships. Serpins are therefore the largest and most diverse superfamily of protease inhibitors.

Активность

Большинство серпинов являются ингибиторами протеаз, воздействующими на внеклеточные сериновые протеазы, подобные химотрипсину. Эти протеазы содержат нуклеофильный сериновый остаток в каталитической триаде в активном центре. Примерами служат тромбин, трипсин и эластаза нейтрофилов человека. Серпины действуют как необратимые ингибиторы-самоубийцы, захватывая промежуточное соединение каталитического механизма протеазы. Тем не менее, ферментативная химия схожа, и механизм ингибирования серпинами одинаков для обоих классов протеаз. Примеры серпинов, ингибирующих протеазы разных классов, включают серпин B4, антиген плоскоклеточного рака 1 (SCCA 1) и птичий серпин – миелоидный и эритроидный белок, специфичный для стадии завершения деления ядра (MENT), которые оба ингибируют цистеиновые протеазы, подобные папаину.

Ингибирование протеазы

Примерно две трети серпинов человека выполняют внеклеточные функции, ингибируя протеазы в кровотоке для модуляции их активности. Например, внеклеточные серпины регулируют протеолитические каскады, центральные для свертывания крови (антитромбин), воспалительных и иммунных ответов (антитрипсин, антихимотрипсин и ингибитор C1) и ремоделирования тканей (PAI 1). В таблице человеческих серпинов (ниже) приведены примеры широкого спектра функций, выполняемых человеческими серпинами, а также некоторые заболевания, возникающие при дефиците серпинов. Идентифицировать протеазные мишени внутриклеточных ингибирующих серпинов сложно, поскольку многие из этих молекул, по-видимому, выполняют перекрывающиеся функции. Кроме того, у многих человеческих серпинов отсутствуют точные функциональные аналоги в модельных организмах, таких как мышь. Тем не менее, важной функцией внутриклеточных серпинов может быть защита от нежелательной активности протеаз внутри клетки. Например, одним из наиболее хорошо изученных внутриклеточных серпинов человека является Serpin B9, который ингибирует цитотоксическую гранулярную протеазу гранзим B. Таким образом, Serpin B9 может защищать от случайного высвобождения гранзима B и преждевременной или нежелательной активации путей клеточной гибели. Некоторые вирусы используют серпины для нарушения функций протеаз у своего хозяина. Вирусный серпин вируса коровьей оспы CrmA (модификатор ответа на цитокины A) используется для предотвращения воспалительных и апоптотических реакций инфицированных клеток хозяина. CrmA повышает инфекционность, подавляя воспалительный ответ хозяина путем ингибирования процессинга IL-1 и IL-18 цистеиновой протеазой каспазой-1. У эукариот растительный серпин ингибирует как метакаспазы, так и папаиноподобную цистеиновую протеазу.

Неингибирующие роли

Неингибирующие внеклеточные серпины также выполняют широкий спектр важных функций. Глобулин, связывающий тироксин, и транскортин транспортируют гормоны тироксин и кортизол соответственно. Серпин 47 теплового шока является шапероном, необходимым для правильной сборки коллагена. Он действует, стабилизируя тройную спираль коллагена в процессе его обработки в эндоплазматическом ретикулуме. Некоторые серпины одновременно являются ингибиторами протеаз и выполняют дополнительные функции. Например, ингибитор ядерной цистеиновой протеазы MENT у птиц также выступает в роли молекулы, ремоделирующей хроматин в эритроцитах птиц.

Структура

Все серпины имеют общую структуру (или сводку), несмотря на их разнообразные функции. Все они обычно имеют три β-листа (обозначаемые A, B и C) и восемь или девять α-спиралей (обозначаемые hA–hI). Сериновые и цистеиновые протеазы катализируют расщепление пептидной связи в двухстадийном процессе. Первоначально каталитический остаток активного центра триады осуществляет нуклеофильную атаку на пептидную связь субстрата. Это высвобождает новый N-конец и образует ковалентную сложноэфирную связь между ферментом и субстратом. Эта конформационная перестройка делает серпин более эффективным ингибитором. Классическим примером такой ситуации является антитромбин, который циркулирует в плазме в частично внедренном, относительно неактивном состоянии. Основной остаток, определяющий специфичность (аргинин P1), направлен к телу серпина и недоступен для протеазы. При связывании высокоаффинной пентасахаридной последовательности в гепарине длинной цепи антитромбин претерпевает конформационное изменение, высвобождение RCL и экспозицию аргинина P1. Таким образом, форма антитромбина, связанная с гепаринпентасахаридом, является более эффективным ингибитором тромбина и фактора Xa. Кроме того, обе эти коагуляционные протеазы также содержат сайты связывания (называемые экзосайтами) для гепарина. Гепарин, следовательно, также действует как матрица для связывания как протеазы, так и серпина, еще больше ускоряя взаимодействие между ними. После первоначального взаимодействия формируется конечный серпиновый комплекс и высвобождается гепариновая часть. Это взаимодействие имеет физиологическое значение. Например, после повреждения стенки кровеносного сосуда гепарин высвобождается, а антитромбин активируется для контроля свертывания крови. Понимание молекулярных основ этого взаимодействия позволило разработать Фондапаринукс, синтетическую форму гепаринпентасахарида, используемого в качестве антикоагулянта.

Латентная конформация

Некоторые серпины спонтанно переходят из S-конформации в R-конформацию без предварительного расщепления протеазой, формируя конформацию, называемую латентным состоянием. Латентные серпины не способны взаимодействовать с протеазами и, следовательно, перестают быть ингибиторами протеаз. Конформационный переход в латентное состояние не идентичен S-R переходу расщепленного серпина. Поскольку RCL остается неповрежденным, первая цепь C-листа должна отделиться, чтобы обеспечить полную вставку RCL. Регуляция перехода в латентное состояние может служить механизмом контроля у некоторых серпинов, таких как PAI-1. Хотя PAI-1 синтезируется в ингибирующей S-конформации, он "самоинактивируется", переходя в латентное состояние, если не связан с кофактором витронектином. Наконец, N-конец серпина из Thermoanaerobacter tengcongensis необходим для фиксации молекулы в нативном ингибирующем состоянии. Нарушение взаимодействий, обеспечиваемых N-терминальным участком, приводит к спонтанному конформационному изменению этого серпина в латентную конформацию.

Изменение конформации неингибирующих функций

Некоторые неингибирующие серпины также используют изменение конформации серпина как часть своей функции. Например, нативная (S) форма тироксинсвязывающего глобулина обладает высоким сродством к тироксину, в то время как расщепленная (R) форма – низким. Аналогично, транскортин имеет более высокое сродство к кортизолу в своем нативном (S) состоянии, чем в расщепленном (R) состоянии. Таким образом, в этих серпинах расщепление RCL и переход из S в R были вовлечены в обеспечение высвобождения лиганда, а не ингибирование протеазы. В некоторых серпинах переход из S в R может активировать события клеточной сигнализации. В этих случаях серпин, образовавший комплекс со своей целевой протеазой, распознается рецептором. Связывание затем запускает нисходящую сигнализацию посредством рецептора. Следовательно, переход из S в R используется для оповещения клеток о протеазной активности. Подобным образом, некротический серпин дрозофилы подвергается деградации в лизосоме после транспортировки в клетку рецептором липофорина 1 (гомологичным семейству рецепторов ЛПНП у млекопитающих).

Болезни и серпинопатии

Серпины участвуют в широком спектре физиологических функций, и поэтому мутации в генах, кодирующих их, могут вызывать различные заболевания. Мутации, изменяющие активность, специфичность или свойства агрегации серпинов, влияют на то, как они функционируют. В большинстве случаев заболевания, связанные с серпинами, являются результатом полимеризации серпинов с образованием агрегатов, хотя также встречаются и другие типы мутаций, приводящих к заболеваниям. Дефицит альфа-1 антитрипсина – одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний.

Неактивность или отсутствие

Поскольку напряжённая серпиновая складка обладает высокой энергией, мутации могут приводить к неправильному переходу в более низкоэнергетические конформации (например, расслабленные или латентные) до того, как они правильно выполнят свою ингибирующую роль. Аналогично, мутации, способствующие ненадлежащему переходу в мономерное латентное состояние, вызывают заболевание, снижая количество активного ингибирующего серпина. Например, варианты антитромбина, связанные с заболеваниями – виббл и ваббл – оба способствуют формированию латентного состояния. Структура мутанта антихимотрипсина (L55P), связанного с заболеванием, выявила другую, неактивную "δ-конформацию". В δ-конформации четыре остатка RCL вставляются в верхнюю часть β-листа A. Нижняя половина листа заполняется в результате частичного перехода одной из α-спиралей (F-спирали) в β-цепочку, завершая водородные связи β-листа. Неизвестно, могут ли другие серпины принимать эту конформацию и обладает ли она функциональной ролью, но предполагается, что δ-конформация может быть принята глобулином, связывающим тироксин, во время высвобождения тироксина. Генетические нокауты, особенно у мышей, используются экспериментально для определения нормальных функций серпинов по эффекту их отсутствия. Каждый мономер серпинового агрегата существует в неактивной, расслабленной конформации (с RCL, вставленным в лист A). Следовательно, полимеры гиперстабильны к температуре и не способны ингибировать протеазы. Серпинопатии, таким образом, вызывают патологии, аналогичные другим протеопатиям (например, прионным заболеваниям), посредством двух основных механизмов. Во-первых, отсутствие активного серпина приводит к неконтролируемой активности протеаз и разрушению тканей. Во-вторых, гиперстабильные полимеры сами закупоривают эндоплазматический ретикулум клеток, синтезирующих серпины, что в конечном итоге приводит к гибели клеток и повреждению тканей. В случае дефицита антитрипсина полимеры антитрипсина вызывают гибель клеток печени, иногда приводя к повреждению печени и циррозу. Внутри клетки серпиновые полимеры медленно удаляются путем деградации в эндоплазматическом ретикулуме. Однако детали того, как серпиновые полимеры вызывают гибель клеток, остаются не полностью изученными. Обмен доменов происходит, когда мутации или факторы окружающей среды мешают заключительным стадиям сворачивания серпина в нативное состояние, вызывая неправильное сворачивание высокоэнергетических промежуточных соединений. Структуры обмена доменов для димеров и тримеров были определены. В димере (антитромбина) RCL и часть листа A включаются в лист A другой молекулы серпина. Также было предложено, что серпины могут образовывать обмен доменов путем вставки RCL одного белка в лист A другого (полимеризация листа A). Считается, что эти структуры димеров и тримеров с обменянными доменами являются строительными блоками полимерных агрегатов, вызывающих заболевание, но точный механизм до сих пор неясен.

Since the stressed serpin fold is high energy, mutations can cause them to incorrectly change into their lower energy conformations (e. g. relaxed or latent) before they have correctly performed their inhibitory role. Similarly, mutations that promote inappropriate transition to the monomeric latent state cause disease by reducing the amount of active inhibitory serpin. For example, the disease linked antithrombin variants wibble and wobble, both promote formation of the latent state. The structure of the disease linked mutant of antichymotrypsin (L55P) revealed another, inactive "δ conformation". In the δ conformation, four residues of the RCL are inserted into the top of β sheet A. The bottom half of the sheet is filled as a result of one of the α helices (the F helix) partially switching to a β strand conformation, completing the β sheet hydrogen bonding. It is unclear whether other serpins can adopt this conformer, and whether this conformation has a functional role, but it is speculated that the δ conformation may be adopted by Thyroxine binding globulin during thyroxine release. Gene knockouts, particularly in mice, are used experimentally to determine the normal functions of serpins by the effect of their absence. Each monomer of the serpin aggregate exists in the inactive, relaxed conformation (with the RCL inserted into the A sheet). The polymers are therefore hyperstable to temperature and unable to inhibit proteases. Serpinopathies therefore cause pathologies similarly to other proteopathies (e. g. prion diseases) via two main mechanisms. First, the lack of active serpin results in uncontrolled protease activity and tissue destruction. Second, the hyperstable polymers themselves clog up the endoplasmic reticulum of cells that synthesize serpins, eventually resulting in cell death and tissue damage. In the case of antitrypsin deficiency, antitrypsin polymers cause the death of liver cells, sometimes resulting in liver damage and cirrhosis. Within the cell, serpin polymers are slowly removed via degradation in the endoplasmic reticulum. However, the details of how serpin polymers cause cell death remains to be fully understood. Domain swaps occur when mutations or environmental factors interfere with the final stages of serpin folding to the native state, causing high energy intermediates to misfold. Both dimer and trimer domain swap structures have been solved. In the dimer (of antithrombin), the RCL and part of the A sheet incorporates into the A sheet of another serpin molecule. It has also been proposed that serpins may form domain swaps by inserting the RCL of one protein into the A sheet of another (A sheet polymerisation). These domain swapped dimer and trimer structures are thought to be the building blocks of the disease causing polymer aggregates, but the exact mechanism is still unclear.

Лечебные стратегии

Для лечения наиболее распространенной серпинопатии – дефицита антитрипсина – применяются или изучаются несколько терапевтических подходов. В рамках этой терапии антитрипсин очищают из плазмы доноров крови и вводят внутривенно (первым препаратом, поступившим в продажу, был Prolastin). Трансплантация легких и печени оказалась эффективным методом лечения тяжелых заболеваний, связанных с дефицитом антитрипсина. В экспериментах на животных генная модификация индуцированных плюрипотентных стволовых клеток успешно использовалась для исправления дефекта полимеризации антитрипсина и восстановления способности печени млекопитающих секретировать активный антитрипсин. Также были разработаны малые молекулы, блокирующие полимеризацию антитрипсина in vitro.

Специализированные серпины млекопитающих

Было выявлено множество серпинов млекопитающих, не имеющих очевидного ортолога среди человеческих серпинов. Примерами служат многочисленные серпины грызунов (особенно некоторые внутриклеточные серпины мыши), а также серпины матки. Термин "серпин матки" относится к представителям клада серпинов A, кодируемым геном SERPINA14. Серпины матки продуцируются эндометрием ограниченной группы млекопитающих, принадлежащих к кладе Laurasiatheria, под влиянием прогестерона или эстрогена. Вероятно, они не являются функциональными ингибиторами протеаз и могут играть роль во время беременности, подавляя материнский иммунный ответ против зародыша или участвуя в трансплацентарном транспорте.

Насекомое

Геном Drosophila melanogaster содержит 29 генов, кодирующих серпины. Анализ аминокислотной последовательности отнес 14 из этих серпинов к кладу Q и три – к кладу K, а остальные двенадцать классифицированы как «сиротливые» серпины, не принадлежащие ни к одному кладу. Система классификации на основе кладов затруднительна для серпинов дрозофилы, поэтому была принята номенклатурная система, основанная на положении генов серпинов на хромосомах дрозофилы. Тринадцать серпинов дрозофилы представлены изолированными генами в геноме (включая Serpin 27A, см. ниже), а остальные 16 организованы в пять кластеров генов, расположенных в хромосомных позициях 28D (2 серпина), 42D (5 серпинов), 43A (4 серпина), 77B (3 серпина) и 88E (2 серпина). Исследования серпинов Drosophila показали, что Serpin 27A ингибирует протеазу Easter (последнюю протеазу в протеолитическом каскаде Nudel, Gastrulation Defective, Snake и Easter) и, таким образом, контролирует дорсовентральное формирование. Easter функционирует, расщепляя Spätzle (лиганд, подобный хемокину), что приводит к передаче сигнала через Toll. Помимо центральной роли в формировании эмбриональной структуры, Toll-сигналинг также важен для врожденного иммунного ответа у насекомых. Соответственно, Serpin 27A также участвует в контроле иммунного ответа насекомых. У Tenebrio molitor (крупного жука) белок (SPN93), состоящий из двух отдельных тандемных доменов серпина, регулирует протеолитический каскад Toll.

Нематоды

Геном нематоды C. elegans содержит 9 серпинов, у всех из которых отсутствуют сигнальные последовательности и, следовательно, они, вероятно, локализованы внутри клеток. Однако, только 5 из этих серпинов, по всей видимости, функционируют как ингибиторы протеаз.

Растение

Растительные серпины были одними из первых идентифицированных членов этого суперсемейства. Белок Z серпина из ячменя в высокой степени представлен в зерне ячменя и является одним из основных белковых компонентов пива. Геном модельного растения Arabidopsis thaliana содержит 18 генов, подобных серпинам, хотя только 8 из них представляют собой полноразмерные последовательности серпинов. Растительные серпины являются мощными ингибиторами серинпротеаз, подобных химотрипсину млекопитающих, in vitro, лучшим изученным примером является ячменный серпин Zx (BSZx), способный ингибировать трипсин и химотрипсин, а также несколько факторов свертывания крови. Однако близкие аналоги серинпротеаз, подобных химотрипсину, отсутствуют у растений. Реакционноспособный центр (RCL) нескольких серпинов из зерна пшеницы и ржи содержит повторяющиеся последовательности поли-Q, аналогичные тем, что присутствуют в белках запаса проламина эндосперма. Поэтому было предположено, что растительные серпины могут функционировать для ингибирования протеаз насекомых или микробов, которые в противном случае расщепляли бы белки запаса зерна. В поддержку этой гипотезы специфические растительные серпины были идентифицированы в флоэмном соке тыквы (CmPS 1) и огурцов. Хотя наблюдалась обратная корреляция между повышением регуляции экспрессии CmPS 1 и выживаемостью тли, эксперименты по кормлению in vitro показали, что рекомбинантный CmPS 1, по-видимому, не влияет на выживаемость насекомых. AtSerpin1 также ингибирует протеазы, подобные метакаспазам, in vitro.

Гриб

На сегодняшний день охарактеризован только один грибковый серпин: из Piromyces spp. штамма E2. Piromyces – это род анаэробных грибов, обитающих в кишечнике жвачных животных и играющих важную роль в переваривании растительного материала. Предполагается, что он обладает ингибирующими свойствами и содержит два N-концевых докеринных домена в дополнение к своему серпиновому домену. Докерины обычно встречаются в белках, локализующихся в клеточном комплексе целлюлозоме – большом внеклеточном мультипротеиновом комплексе, расщепляющем целлюлозу. Точная роль большинства бактериальных серпинов остается неясной, хотя серпин Clostridium thermocellum локализуется в целлюлозоме. Предполагается, что серпины, связанные с целлюлозомой, могут предотвращать нежелательную протеазную активность в отношении целлюлозомы.

Вирусная

Серпины также экспрессируются вирусами как способ уклонения от иммунной защиты организма хозяина. Особенно интересны серпины, экспрессируемые вирусами оспы, включая коровью оспу (вакцинию) и кроличью оспу (миксому), в связи с их потенциальным использованием в качестве новых терапевтических средств для лечения иммунных и воспалительных заболеваний, а также в трансплантационной терапии. Serp1 подавляет врожденный иммунный ответ, опосредованный TLR, и обеспечивает неограниченное выживание аллотрансплантата сердца у крыс. Crma и Serp2 являются ингибиторами нескольких классов протеаз и воздействуют как на сериновые (гранзим B, хотя и слабо), так и на цистеиновые протеазы (каспаза 1 и каспаза 8). По сравнению с серпинами млекопитающих, вирусные серпины содержат значительные делеции элементов вторичной структуры. В частности, в crmA отсутствует D-спираль, а также значительные участки A- и E-спиралей.