Фен-фен: История лекарства для похудения и его опасные последствия.

Введение

Комбинация лекарств, прописанная для снижения веса; впоследствии изъята с рынка.

Комбинация лекарственных средств фенфлурамин/фентермин, обычно называемая «фен-фен», использовалась в начале 1990-х годов для лечения ожирения и включала два аноректических препарата. Фенфлурамин продавался компанией American Home Products (позже известной как Wyeth) под торговым названием Pondimin, но было установлено, что он может вызывать потенциально смертельную легочную гипертензию и проблемы с сердечными клапанами, что в конечном итоге привело к его изъятию из продажи в 1997 году и юридическим выплатам на сумму более 13 миллиардов долларов. Не было выявлено вредного воздействия фентермина. Фентермин действует главным образом как агент, высвобождающий норадреналин. Фентермин также стимулирует высвобождение серотонина и дофамина, хотя и в значительно меньшей степени, чем норадреналина.

История

Фенфлурамин как самостоятельный препарат впервые был представлен в 1970-х годах, но не пользовался популярностью, поскольку лишь временно снижал вес. Он продавался умеренно до 1990-х годов, когда его объединили с фентермином и начали активно продвигать. В статье, опубликованной в журнале Nature, сообщается, что результаты этих испытаний были опубликованы в 1997 году в журнале Archives of General Psychiatry, и что "испытание в Нью-Йорке, финансируемое главным образом Фондом Ловенштейна и частично Национальным институтом психического здоровья, было остановлено в 1995 году, за два года до изъятия препарата с рынка". В 1999 году газета New York Times сообщила, что федеральные должностные лица по вопросам исследовательской этики официально упрекнули Медицинскую школу Маунт-Синай и Исследовательский фонд Городского университета Нью-Йорка в проведении этих испытаний. В статье говорится, что в ходе годичного расследования не было выявлено нарушений со стороны Психиатрического института штата Нью-Йорк в связи с этими испытаниями. В этой статье указано, что в исследовании участвовало 150 детей, и утверждается, что никто из них не пострадал.

Ущерб и судебные разбирательства

Аналогичный препарат, аминорекс, вызвал серьезные повреждения легких и "послужил основанием для опасений, что подобные препараты могут повысить риск редкого, но часто смертельного заболевания легких – легочной гипертензии". В августе 1997 года в журнале New England Journal of Medicine (NEJM) была опубликована статья из клиники Майо, посвященная клиническим данным 24 пациентов, принимавших фен-фен. Авторы отметили, что их результаты указывают на возможную связь между дисфункцией митрального клапана и применением этих аноректических средств. FDA предупредило медицинских работников о получении девяти дополнительных сообщений о подобных случаях и попросило всех специалистов здравоохранения сообщать о любых подобных случаях в программу MedWatch агентства или соответствующим фармацевтическим производителям. Впоследствии FDA получило более ста дополнительных сообщений о заболеваниях сердечных клапанов у людей, принимавших фен-фен, фенфлурамин отдельно или дексфенфлурамин отдельно. FDA потребовало от производителей фенфлурамина и дексфенфлурамина подчеркнуть потенциальный риск для сердца в маркировке препаратов и в инструкциях по применению. В 1997 году в FDA продолжали поступать сообщения о заболеваниях сердечных клапанов у людей, принимавших эти препараты. Это заболевание обычно поражает аортальный и митральный клапаны. После сообщений о заболеваниях сердечных клапанов и легочной гипертензии, преимущественно у женщин, проходивших лечение фен-феном или (декс)фенфлурамином, FDA потребовало изъятия препарата с рынка в сентябре 1997 года. Это решение было основано на результатах исследований врачей, которые обследовали пациентов, принимавших эти два препарата, с помощью эхокардиографии – процедуры, позволяющей оценить функцию сердечных клапанов. Результаты показали, что примерно у 30% пациентов, принимавших эту комбинацию в течение до 24 месяцев, эхокардиограмма была отклоняющейся от нормы, даже при отсутствии симптомов. Этот процент аномальных результатов был значительно выше, чем ожидалось в выборке населения, не подвергавшейся воздействию фенфлурамина или дексфенфлурамина. Последующие исследования показали, что у пациентов, принимавших эту комбинацию в течение 3 месяцев или менее, частота осложнений сердечных клапанов была менее 3%. Фен-фен больше не широко доступен. В апреле 2005 года журнал American Lawyer опубликовал на обложке статью о волне судебных разбирательств, связанных с фен-феном, сообщив, что более 50 000 исков о возмещении ущерба, причиненного продуктом, были поданы предполагаемыми жертвами фен-фена. Общая сумма исковых требований оценивалась в 14 миллиардов долларов. В феврале 2005 года компания Wyeth все еще вела переговоры с пострадавшими, предлагая урегулирование в размере от 5000 до 200 000 долларов некоторым истцам и заявляя о возможности увеличения выплат для наиболее серьезно пострадавших. Один из адвокатов истцов отметил, что "выплаты не покроют медицинские расходы". Тысячи пострадавших отклонили эти предложения. Последующие эксперименты на крысах подтвердили эти предварительные данные. В 2006 году было подтверждено, что комбинация фентермина и прекурсора серотонина 5-гидрокситриптофана (5-HTP) вместо фенфлурамина значительно снижает частоту судорог при алкогольной абстиненции у крыс. Внутриведомственные протоколы Национальных институтов здоровья (NIH) для демонстрации эффективности фен-фена при алкогольной и кокаиновой зависимости были разработаны, но так и не были реализованы.

A similar drug, aminorex, had caused severe lung damage and "provided reason to worry that similar drugs could increase the risk of a rare but often fatal lung disease, pulmonary hypertension." In August 1997 a paper in the New England Journal of Medicine (NEJM) from the Mayo Clinic discussed clinical findings in 24 people who had taken fen phen. The authors noted that their findings suggested a possible correlation between mitral valve dysfunction and the use of these anorectic agents. The FDA alerted medical practitioners that it had received nine additional reports of the same type, and requested all health care professionals to report any such cases to the agency’s MedWatch program, or to their respective pharmaceutical manufacturers. The FDA subsequently received over a hundred additional reports of valvular heart disease in people taking fen phen, fenfluramine alone or dexfenfluramine alone. The FDA requested that the manufacturers of fenfluramine and dexfenfluramine stress the potential risk to the heart in the drugs' labeling and in package inserts. The FDA continued to receive reports in 1997 of valvular heart disease in people who had taken these drugs. This disease typically involves the aortic and mitral valves. After reports of valvular heart disease and pulmonary hypertension, primarily in women who had been undergoing treatment with fen phen or (dex)fenfluramine, the FDA requested its withdrawal from the market in September 1997. The action was based on findings from doctors who had evaluated people taking these two drugs with echocardiograms, a procedure that can test the functioning of heart valves. The findings indicated that approximately 30 percent of people who had taken the combination for up to 24 months had abnormal echocardiograms, even though they had no symptoms. This percentage of abnormal test results was much higher than would be expected from a sample of the population who had not been exposed to either fenfluramine or dexfenfluramine. Follow up studies showed that for people who took the combination for 3 months or less, the rate of heart valve complications was less than 3%. Fen phen is no longer widely available. In April 2005, American Lawyer magazine ran a cover story on the wave of fen phen litigation, reporting that more than 50,000 product liability lawsuits had been filed by alleged fen phen victims. Total liability was estimated to be as high as $14 billion. Wyeth was still in negotiations with injured parties in February 2005, offering settlements of $5,000 to $200,000 to some of those who had sued, and stating they might offer more to those who were most seriously injured. One plaintiff's attorney said that "the payments [were] not going to be large enough to cover medical expenses." Thousands of injured persons rejected these offers. Subsequent experiments in rats supported these preliminary reports. In 2006 it was confirmed that the combination of phentermine and the serotonin precursor 5 hydroxytryptophan (5 HTP), in place of fenfluramine, significantly decreased alcohol withdrawal seizures in rats. Intramural National Institutes of Health (NIH) double blind protocols to demonstrate the efficacy of fen phen in alcohol and cocaine addiction were designed, but never performed.

Нежелательные эффекты серотонина

Выводы о том, что фенфен, в частности фенфлурамин, вызывает заболевания сердечных клапанов и легочную гипертензию, вызвали новый интерес к вредному воздействию системного серотонина. Уже десятилетиями было известно, что два основных побочных эффекта карциноидного синдрома, при котором происходит избыточная эндогенная продукция серотонина, – это заболевания клапанов сердца и легочная гипертензия. В нескольких центрах удалось установить связь с чрезмерной активацией серотонинового рецептора подтипа 5-HT2B.